STUDI BIOEKUIVALEN PRODUK OBATPROFIL FARMAKOKINETIK DAN KETERSEDIAAN HAYATI TIGA SEDIAAN TABLET NATRIUM DIKLOFENAK SALUT ENTERIK

0
728

LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA

STUDI BIOEKUIVALEN PRODUK OBATPROFIL FARMAKOKINETIK DAN KETERSEDIAAN HAYATI TIGA SEDIAAN TABLET NATRIUM DIKLOFENAK SALUT ENTERIK

Oleh :

 KELOMPOK IV

B1

 

NI PUTU DEWI WAHYUNI                                  162200019

NI PUTU ERNA WIDIASMINI                             162200020

NI PUTU OZZY CINTIA DEWI                           162200021

PUTU AYU WIDYA GALIH MEGA PUTRI     162200022

NI PUTU IRMA RIANA RAHMADEWI             162200023

SANG PUTU GEDE ADI PRATAMA                 162200024

 

JURUSAN FARMASI

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA

2017

  1. TUJUAN PRAKTIKUM
    1. Mengetahui prinsip farmakokinetika dan ketersediaan hayati produk obat yang berbeda.
    2. Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika dan ketersediaan hayati produk obat yang berbeda.
    3. Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika dan ketersediaan hayati produk obat yang berbeda.

  1. DASAR TEORI
  • Bioavaliabilitas

Bioavaliabilitas (ketersediaan hayati) menunjukan suatu pengukuran laju dan jumlah bahan aktif atau bagian aktif yang diabsorpsi dari suatu produk obat dan tersedia pada site aksi. Pproduk obat yang tidak ditujukan  diabsorpsi ke dalam aliran darah, bioavailabilitas dapat ditetapkan dengan pengukuran yang ditunjukkan untuk mencermikan laju dan jumlah bahan aktif atau bagian aktif tersedia  pada site aksi (Shargel, 2012).

Bioavailabilitas, dapat dibagi menjadi dua yaitu bioavailabilitas absolut dan bioavailabilitas relatif. Availabilitas  absolute obat adalah availabilitas sistemik suatu obat  setelah pemakaian ekstravaskuler misalnya oral, rectal, transderma, subkutan. Dibandingkan terhadap dosis i.v. availabilitas absolute suatu obat biasanya diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian ekstravaskuler dan i.v. pengukuran dapat dilakukan sepanjang VD dan k  tidak bergantung pada rute pemberian.

  • Availabilitas Relatif Dan Absolut

AUC berguna sebagai ukuran dari jumlah obat total obat yang utuh tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC tergantung pada jumlah total obat yang tersedia,  dibagi tetapan laju eliminasi,k dan volume distribusi,  F adalah fraksi dosis terabsorpsi. Setelah pemberian i.v, F sama dengan satu, karena seluruh dosis terdapat dalam sirkulasi sistemik dengan segera. Setelah pemberian obat secara oral, F dapat berbeda mulai dari harga F sama dengan nol sampai F sama dengan satu (absorpsi obat sempurna).

  • Availabilitas Relatif

Availabilitas relatif (apparent) adalah ketersediaan dalam sistemik suatu produk obat dibandingkan terhadap suatu standar yang diketahui. Fraksi dosis yang tersedia secara sistemik dari suatu produk oral sukar dipastikan. Availabilitas obat dalam suatu formula dibandingkan terhadap availabilitas obat dalam formula standar, yang biasanya berupa suatu larutan dari obat murni, dievaluasi dalam studi “crossover”.Availabilitas relative dari dua produk obat yang diberikan pada dosis dan rute pemberian yang sama dapat diperoleh dengan persamaan berikut:

 Availabilitas relatif

Dimana produk obat B sebagai standar perbandingan yang telah dikethui. Fraksi tersebut dapat dikalikan 100 untuk member persen availabilitas relative.

Jika dosis yang diberikan berbeda, suatu koreksi untuk dosis dibuat, seperti dalam persamaan berikut:

Availabilitas relative=

Data eksresi obat lewat urine juga dapat digunakan untuk mengukur availabilitas relative apabila jumlah total obat utuh yang diekresi dalam urine dikumpulkan. Persen availabilitas relative dengan menggunakan data ekskresi urine dapat ditentukan sebagai berkut:

Persen availabilitas relative =

Di mana  adalah jumlah total obat yang diekskresi dalam urine.

  • Availabilitas Absolute

Availabilitas absolute obat adalah availabilitas sistemik suatu obat  setelah pemakaian ekstravaskuler misalnya oral, rectal, transderma, subkutan. Dibandingkan terhadap dosis i.v. availabilitas absolute suatu obat biasanya diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian ekstravaskuler dan i.v. pengukuran dapat dilakukan sepanjang VD dan ktidak bergantung pada rute pemberian. Availabilitas absolute setelah pemakaian oral dengan menggunakan data plasma dapat ditentukan sebagai berikut:

Availabilitas absolute = F

Availabilitas absolute, F, dapat dinyatakan sebagai fraksi atau persen dengan mengalikan F x 100. Availabilitas absolute yang menggunakan data ekskresi obat lewat urine dapat ditentukan sebagai berikut:

Availabilitas absolute =

Availabilitas absolutnya sama juga dengan F. Availabilitas absolut kadang-kadang dinyatakan sebagai persen, yakni F=I, atau 100%. Untuk obat-obatan yang diberikan secara vaskuker seperti injeksi i.v, bolus, F=I oleh karena seluruh obat terbsorpsi sempurna. Untuk semua rute pemakaian ekstravaskuler seperti rute oral, bioavailabilitas absolut F tidak melebihi 100% (F=I). F biasanya ditentukan dengan persamaan 15.4 atau 15.5 dimana PO adalah rute oral atau rute oemakaian obat ekstravaskuler lainnya.

Studi klinis berguna dalam menentukan keamanan dan kemajuan produk obat. Studi bioavailabilitas berguna dalam menetapkan pengaruh perubahan sifar fisikokimia bahan obat dan pengaruh produk obat pada farmakokinetik obat. Studi bioekuivalensi berguna dalam membandingkan bioavailabilitas obat yang sama dari berbagai produk obat. Bioavailabilitas dan bioekuivalensi juga dapat dipertimbangkan sebagai ukuran tampilan produk obat in vivo. apabila produk-produk obat dinyatakan bioekuivalen dan ekuivalen terapeutik maka profil kemanjuran klinis dan keamanan produk obat tersebut dianggap sama dan dapat digantikan satu dengan yang lain.

  • Metode Penilaian Bioavailabilitas

Metode langsung dan tidak langsung digunakan untuk penilaian bioavailabilitas. Bioavailabilitas in vivo suatu produk obat ditunjukan dengan laju dan jumlah aborpsi, sebagaimana ditentukan melalui perbandingan parameter terukur, konsentrasi bahan obat aktif dalam darah laju eksresi lewat urin, kumulatif atau efek farmakologi. Untuk produk obat yang tidak ditujukan untuk diabsopsi dalam aliran darah, bioavailabilitas dapat ditetapkan melalui pengukuran yang ditunjukan untuk mencerminkan laju dan jumlah bahan aktif atau bagian aktif tersedia pada site aksi. Parameter farmakokinetika atau farmakodinamika dan juga pengamatan klinis dan studi in vivo dapat digunakan untuk menentukan bioavailabilitas obat dari suatu obat.

  • Bioekivalensi

Dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan.

Bioekivalen ditetapkan jika bioavailabilitas in vivo dari suatu uji produk obat (genetik) tidak berbeda secara bermakana yaitu secara statistic dan tidak bermakna. Dalam laju dan jumlah absorpsi obat, seperti perbandingan parameter terukur (konsentrasi bahan obat aktif dalam darah, laju eksresi lewat urine, efek farmakodinamik) dari obat pembanding ( produk nama dagang) jika diberikan pada molar dosis bagian aktif yang sama dibawah kondisi percobaan yang sama, baik dosis tunggal maupun dosis ganda.

      Menurut Pedoman Uji Bioekivalen Badan POM RI, dua produk obat disebut bioekivalen jika keduanya mempunyai ekivalensi farmasetik atau merupakan alternatif farmasetik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, baik dalam hal efikasi maupun keamanan. Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmasetik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah dan bentuk sediaan yang sama. Dua produk obat merupakan alternatif farmasetik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk sediaan atau kekuatan.

  • Ekivalensi farmaseutik

Dua produk obat mempunyai ekivalensi farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama.

  • Alternatif farmaseutik

Dua produk obat merupakan alternatif farmaseutik jika keduanya mengandung zat aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester, dsb) atau bentuk sediaan atau kekuatan.

  • Dasar Untuk Penentuan Bioekuivalensi

Bioekuialensi ditetapakan jika bioavailabilitas in vivo dari suatu uji produk obat (baiasanya produk obat generik) tidak berbeda secara bermakna(yakni secara statistic tidak bermakna) dalam laju dan jumlah absorpsi obat, seperti ditentukan melalui perbandingan parameter terukur (missal, konsentrasi bahan obat aktif dalam darah, laju eksresi lewat urin, atau efek farmakodinamik), dari obat pembanding biasanya produk nama dagang jika diberikan pada molar dosis bagian aktif yang smaa dibawah kondisi percobaan yang sama, baik dosis tunggal atau dosis ganda. Suatu produk obat berbeda dari obat pembanding dalam laju absorpsi tetapi tidak dalam jumlah absorpsi dapat dianggap bioekuivalen jika perbedaan laju absorpsi disengaja dan dicerminkan secara tepat dalam label  dan laju absopsi tidak merugikan terhadap keamanan dan kemanjuaran produk obat.

  • Penilaian Data

Metode analitikuntuk pengukuran obat harus divalidasi untuk akurasi, presisi, sensivitas, dan spesifisitas. Penggunaan lebih dari satu metode analitik selama studi bioekuivalensi tidak stabil oleh karena perbedaan metode dapat menghasilkan harga yang berbeda. Data hendanya disajikan dalam table dan gambar untuk penilaian. Kurva konsentrasi obat dalam plasma-waktu untuk tiap produk obat dan tiap subjek hendaknya tersedia.

  • Penilaian Data Farmakokinetik

Untuk studi dosis tunggal, meliputi studi keadaan puasa atau studi intervensi makanan, analisis farmakokinetik meliputi perhitungan area bawah kurva untuk tiap subjek dari konsentrasi yang dapat dikuantifikasi terakhir AUC0-1 dan sampai tak terhingga AUC 0-oo. Tmaks dan Cmaks sebagai tambahan, tetapan laju eliminasi k, waktu paruh eliminasi, t1/2 dan parameter lain diperkirakan. Untuk studi dosis ganda, analisis farmakokinetik meliputi perhitungan area bawah kurva untuk tiap subjek. AUC 0-t, Tmaks, Cmin, Cmaks, dan persen fluktuasi (100x (CmaksCmin)/Cmin). Penilaian statistic yang tepat pada parameter farmakokinetik yang diperkirakan hendaknya dilakukan.

  • Penilaian Statistik Dari Data

Pada umumnya bioekuivalensi ditentukan dengan menggunakan suatu perbandingan rata-rata populasi dari suatu ukuran bioekuivalensi seperti AUC dan Cmaks. Pendekatan ini disebut bioekuivalensi rata-rata, melibatkan perhitungan interval kepercayaan 90% untuk rasio rata-rata dari ukuran bioekuivalensi produk obat uji dan pembanding. Penelitian dengan rancang bangun standar acak silang digunakan untuk mendapatkan data. Pendekatan lain diajukan oleh FDA dan lainnya disebut bioekuivalensi individual. Bioekuivalensi individual memerlukan “replicate crossover design” dan memperkirakan variabilitas dalam subjek untuk obat uji dan pembanding.

  • Analisa Varian (Anova)

Analisa varian adalah suatu prosedur statistic yang digunakan untuk menguji data untuk perbedaan atar kelompol perlakuan dan control. Suatu produk harus menghasilkan perbedaan yang tidak bermakna dalam semua parameter farmakokinetik yang diuji. Ukuran bioavailabilitas yang lain juga diguanakan untuk membandingkan bioekuivalensi dua atau lebih formulasi. Anova dapat mengevaluasi variabilitas dalam subjek, kelompok perlakuan, waktu penelitian, formulasi dan variabel lain, bergantung pada rancangan studi. Perbedaan statistic antarparameter farmakokinetik yang diperoleh dari dua atau lebih produk obat dianggap bermakna secara statistic jika peluang kurang dari 1 dalam 20 kali. Untuk menurunkan peluang kegagalan untuk mendeteksi perbedaan kecil antar produk uji dilakukan untuk menghitung peluang agar kesimpulan ANOVA  sahih. Kekuatan uji tergantung pada bersar sampel, varian data,  dan tingkat kemaknaan yang diharapkan. Makin tinggi kekuatan, makin peka pengujian dan makin besar peluang kesimpulan ANOVA sahih.

  • Natrium Diklofenak

Diklofenak merupakan derivat fenilasetat yang termasuk NSAID dengan aktivitas anti inflamasi, analgetik-antipiretik, dan mempunyai anti radang yang terkuat tetapi  dengan efek samping yang lebih lemah dibandingkan dengan obat lainnya. Biasanya digunakan untuk berbagai jenis nyeri, migraine, dan encok. Pada pemberian melalui parenteral sangat efektif untuk menanggulangi nyeri kolik hebat (kandung kemih dan kandung empedu) (Tjay dan Raharja, 2015).

  • Sifat Fisikokimia Diklofenak

Rumus bangun Natrium diklofenak:

Nama Kimia           : Asam benzeneasetat, 2-[(2,6-diklorofenil)amino]-

monosodium

Nama lain               : Sodium [o-(dikloroaanilino) fenil] asetat

Rumus Molekul      : C14H10C12NNaO2

Berat molekul         : 318,13 g/mol

Pemerian                 : Serbuk kristal, warna putih, tidak berasa, sedikit

higroskopis

Kelarutan                : Sedikit larut dalam air dan etanol; larut dalam

alcohol, praktis tidak larut dalam kloroform dan

dalam eter normal. (Nadya, 2015)

  • Farmakokinetik Natrium Diklofenak

Diklofenak bekerja dengan cara penghambatan sintesa prostaglandin, diabsorpsi secara cepat dan lengkap setelah pemberian oral dan kadar puncak plasma dicapai dalam waktu 2-3 jam (Nadya, 2015). Resorpsi dari usus cepat dan lengkap, tetapi BA-nya rata-rata 55% akibat FPE besar. Efek analgetiknya dimulai setelah 1 jam, yang dimana rute pemberiannya melalui rektal dan intramuscular lebih cepat (masing-masing setelah 30 dan 15 menit), plasma-t1/2 ± 1 jam. Eksresi melalui urin berlangsung 60% sebagai metabolit dan untuk 20% dengan empedu dan feses (Tjay dan Raharja, 2015).

Diklofenak dapat mengiritasi lambung dan mengalami first past metabolism sehingga hanya 50% obat yang mencapai sirkulasi sistemik bila diberikan peroral. Pada kadar terapetik, 99% terikat protein plasma. Waktu paruhnya dalam plasma 1 sampai 2 jam (Anggraeni, dkk, 2012). Pada penggunaan secara oral, hanya sekitar 60% natrium diklofenak yang mencapai sirkulasi sistemik karena mengalami metabolisme lintas pertama. Oleh karena waktu paruh biologisnya singkat, natrium diklofenak harus sering diberikan dan untuk pemberian per oral seringkali diberikan dengan dosis yang lebih tinggi sehingga dapat memperparah efek samping di saluran pencernaan (Purwanti, dkk, 2013).

  • Teknologi Salut Enterik

Teknologi tablet salut saat ini menjadi umum digunakan dalam sistem penghantaran obat. Jenis tablet salut yang berkembang yaitu tablet salut gula, lapis tipis dan salut enterik. Tablet salut enterik merupakan salah satu sediaan yang digunakan untuk sediaan obat dengan sistem pelepasan tertunda yaitu menahan pelepasan obat di lambung dan lepas dengan cepat ketika memasuki usus. Obat-obat ini perlu dilapisi dengan salut enterik dengan tujuan untuk melindungi inti tablet sehingga tidak hancur pada lingkungan asamlambung, mencegah kerusakan bahan aktifyang tidak stabil pada pH rendah, melindungi lambung dari efek iritasi dari obat tertentu dan untuk memfasilitasi penghantaran obat yang diabsorpsi di usus.2

  • Natrium Diklofenak Salut Enterik

Beberapa formulasi telah dikembangkan untuk membuat sediaan tablet natrium diklofenak salut enterik dengan polimer polimer penyalut yang memiliki kemampuan khusus dalam menahan pelepasan obat dilambung, yaitu polimer yang tidak larut dalam suasana lambung. Penyalutan tablet dengan bahan penyalut enterik yang cocok dibutuhkan untuk menghancurkan dan melepaskan obat pada usus halus tergantung pada karakteristik dan jumlah dari polimer penyalut. Polimer yang banyak digunakan dengan tujuan salut enterik adalah derivat selulosa yang pada umumnya menggunakan pelarut organik, padahal memiliki resiko toksik. Kollicoat 30 D merupakan polimer dari asam metakrilat dan mempunyai kemampuan dan kestabilan tinggi dalam menahan masuknya cairan lambung, mulai larut pada pH 5.5 sampai dengan pH 7. 4

Menurut penelitian yang dilakukan oleh Yunarto (2014), berdasarkan sifat dari natrium diklofenak yang dapat menimbulkan efek samping terhadap saluran pencernaan, salah satu polimer yang dapat digunakan adalah kollicoat 30 D. Kollicoat 30 D dapat digunakan sebagai polimer tablet salut enterik dengan basis pelarut air terhadap senyawa natrium diklofenak. Tablet salut enterik dengan formula kenaikan bobot 6% dan 8 % memenuhi persyaratan parameter uji. Formula optimal ditunjukkan pada kenaikan bobot 8 % karena mampu menahan lepasnya zat aktif dalam medium asam dan dapat melepaskan zat aktif dengan baik pada medium basa.

  • Parameter Farmakokinetika

Parameter farmakokinetika adalah besaran yang diturunkan secara matematis dari model yang berdasarkan hasil pengukuran kadar obat utuh atau metabolitnya dalam darah, urin atau cairan hayati lainya. Parameter farmakokinetik suatu obat ini dapat digunakan untuk memperoleh gambaran dan mempelajari suatu kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi didalam tubuh.

Parameter farmakokinetik yang digunakan pada praktikum kali ini diantaranya adalah AUC (area under curve), Vd (volume distribusi), F (fraksi obat terabsorbsi atau bioavailabilitas), t-max (waktu maksimal) dan Cp max (konsentrasi plasma maksimum).

  • AUC

AUC merupakan parameter yang penting sebagai ukuran yang menggambarkan jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan  dengan efek farmakologi suatu obat. Karena obat di dalam darah ditentukan pula oleh proses disposisi obat (yaitu distribusi, metabolism dan ekskresi) sebagai fungsi waktu, maka semua proses farmakokinetik ini terwujud dalam luas area dibawah kurva kadar obat didalam darah terhadap waktu (AUC). Dengan kata lain, setiap perubahan AUC dapat mencerminkan perubahan efek obat. Berikut merupakan persamaan yang dapat digunakan untuk menghitung nilai AUC.

Metode Trapezoid:

AUC = [AUC [AUC

[AUC  =

Metode Langsung:

 

AUC =

AUC =

 

  • Volume Distribusi

Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna yangmengaitkan konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Dalamkinetika kompartemen ganda kita dapat menganggap secara matematik volume hipotesa, seperti dari kompartemen sentral dan volume perifer atauvolume kompartemen jaringan. Untuk suatu obat yang dianggap mengikutimodel kompartemen dua terbuka, ada beberapa volume distribusi yang dapatdiperhitungan. Persamaan Vd dapat dilihat sebagai berikut:

VD oral =

  • Clearance(Cl)

Klirens merupakan parameter eliminasi, diartikan sebagai pembersihan obat dari volume darah (plasma atau serum) persatuan waktu. Nilai VD dan Cl saling tidak bergantung, karena VD merupakan parameter distribusi obat, sedangkan Cl merupakan parameter eliminasi. Adakalanya Cl dan VD dapat berubah searah dan berlawanan dengan besaran yang tidak sama. Artinya benar-benar terjadi perubahan eliminasi obat. Laju pembersihan obat bergantung pada konsentrasi obat pada semua waktu. Pada hal ini waktu yang digunakan adalah waktu paruh eliminasi.

 

Cl (Oral) =

 

  • Waktu Paruh Eliminasi (T ½)

T ½  adalah waktu yang diperlukan agar kadar obat di dalam darah berkurang menjadi setengahnya (50%) dari kadar semula, Nilai waktu paruh eliminasi dipengaruhi oleh perubahan volume distribusi dan klirens obat di dalam tubuh, sehingga parameter ini tidak menerangkan perubahan eliminasi yang sebenarnya terjadi di dalam tubuh.

T ½ =

Ke : Konstanta Laju Eliminasi

 

  • T Max

Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak. Di samping Ka, Tmax ini juga digunakan sebagai parameter untuk menunjukkan kecepatan absorpsi, dan parameter ini lebih mudah diamati/dikalkulasi dari pada Ka. Hambatan pada proses absorpsi obat dapat dengan mudah dilihat dari mundurnya/memanjangnya T max. Satuan jam atau menit, dengan persamaan pada pemberian oral sebagai berikut:

  • Cp Max

Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma. Nilai ini merupakan resultante dari proses absorpsi, distribusi dan eliminasi, dengan pengertian bahwa pada saat kadar mencapai puncak, proses-proses absorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalam keadaan seimbang. Selain menggambarkan derajad absorpsi, nilai Cp max ini umumnya juga digunakan sebagai tolak ukur, apakah dosis yang diberikan cenderung memberikan efek toksik atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksik minimal (KTM). Satuan parameter ini adalah berat/volume (ug/ml atau ng/ml) dalam darah/serum/plasma, dengan persamaan sebagai berikut:

 

  • Alat dan Bahan
    • Alat yang Digunakan antara lain:
  1. Kalulator Scientific
  2. Laptop
  3. Kertas Semilogaritmik
  4. Alat Tulis
  5. Penggaris
    • Bahan yang digunakan antara lain:
  6. Text Book

  1. KASUS

Suatu sediaan NSAID Diklofenak dari 3 pabrik yang berbeda memberikan profil konsentrasi rata rata yang dibandingkan dengan produk standar, diberikan melalui rute oral pada 10 subjek pengujian sebagai berikut :

Waktu (Jam) Produk Standar Formula A Formula B Formula C
0,5 0,32 0,19 0,09 0,22
1 0,66 0,61 0,44 0,70
1,5 1,25 1,26 0,98 1,11
2 0,40 0,34 0,44 0,28
3 0,29 0,20 0,30 0,17
4 0,20 0,13 0,20 0,11
6 0,16 0,10 0,17 0,09

Tentukan :

  1. Tentukan parameter farmakokinetika masing-masing produk!
  2. Apakah produk A,B dan C bioekuivalen dengan produk standar?

  1. Prosedur kerja
    • Menentukan Model Kompartemen
  1. Preparasi Data

Masukkan data pada Microsoft excel berupa tabel yang menyatakan waktu (t) dalam satuan jam dan konsentrasi plasma (Cp) dalam satuan µg/mL.

  1. Menentukan Model Kompartemen dengan Kurva

Data yang telah diinput kemudian ditentukan model kompartemennya dengan membuatnya menjadi suatu kurva logaritma, dengan cara data diblock seluruhnya t dan Cp lalu klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines.

Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma.

  1. Menampilkan Persamaan dan nilai R pada Kurva

Setelah mengetahui model kompartemen dari kurva yang ditampilkan, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

  • Menentukan Persamaan Farmakokinetika

Tahapan selanjutnya untuk menentukan parameter farmakokinetika pada kompartemen dua adalah sebagai berikut:

  1. Kurva eliminasi dapat ditampilkan dengan memblock 3 data terbawah t dan cp, kemudian langkah yang sama dilakukan untuk menampilkan kurva, dengan cara klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.
  2. Menentukan Cp Terminal dan Cp Residual

Cp terminal dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai A pada persamaan sumbu “y” kurva eliminasi dikalikan dengan eksponen nilai Ke yang didapat dari persamaan, dan dikalikan dengan waktu (t) teratas, begitu seterusnya sampai 4 waktu (t) teratas.Cp residual dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai Cp pada data teratas dikurangi dengan masing-masing Cp terminal.

  1. Menentukan Persamaan Fase Kedua pada Kompartemen Dua

Persamaan fase kedua pada model kompartemen dua dapat ditentukan dengan kurva dan persamaan distribusi Kurva fase distribusi merupakan perbandingan waktu (t) dengan Cp residual pada data yang menunjukkan fase distribusi, dengan cara memblock data waktu (t) dan Cp residual, kemudian klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

  1. Menentukan Cp Distribusi dan Cp 2 Residual

Cp distribusidan Cp 2 residual digunakan untuk menentukan kurva dan persamaan fase absorpsi pada model kompartemen dua. Cp distribusi dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai A pada persamaan sumbu “y” kurva distribusi dikalikan dengan eksponen nilai Ke yang didapat dari persamaan distribusi, dan dikalikan dengan waktu (t) teratas yang menunjukkan fase absorpsi. Cp 2 residual dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai Cp residual dikurangi dengan masing-masing Cp distribusi.

  1. Menentukan Persamaan Fase Ketiga pada Kompartemen Dua

Persamaan fase ketiga pada model kompartemen dua dapat ditentukan dengan kurva dan persamaan absorpsi.Kurva fase absorpsi merupakan perbandingan waktu (t) dengan Cp 2 residual pada data yang menunjukkan fase absorpsi, dengan cara memblock data waktu (t) dan Cp 2 residual yang menunjukkan fase absorpsi, kemudian klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

Kompartemen II Terbuka
Studi Bioekuivalen Produk ObatProfil Farmakokinetik dan Ketersediaan Hayati Tiga Sediaan Tablet Natrium Diklofenak Salut Enterik

 

Kompartemen I Terbuka
Preparasi Data
Tentukan Model Kompartemen

tampilkan kurva data kesuluruhan, sumbu x menunjukkan t dan sumbu y menunjukkan Cp

Tentukan Persamaan dengan Kurva Eliminasi

masukkan data t dan Cp pada 3 titik terbawah

Tentukan Cp terminal dan Cp residual dari persamaan fase eliminasi

 

Tentukan Persamaan Kurva Absorpsi dengan metode residual

masukkan data t dan Cp residual pada fase absorpsi 3 titik teratas

 

Tentukan Persamaan Kurva Distribusi dengan metode residual

masukkan data t dan Cp residual pada titik fase distribusi

 

Tentukan Cp distribusi dan Cp 2 residual dari persamaan fase distribusi

 

Tentukan Persamaan Kurva Absorpsi dengan metode residual

masukkan data t dan Cp 2 residual pada titik fase absorpsi 3 titik teratas

 

Tentukan Parameter Farmakokinetika dan Analisis Data

 

HASIL PRAKTIKUM 

  • Produk Standar

Diketahui:

Dosis Na. Diklofenac: 50 mg

Profil Konsentrasi obat produk standar antara lain:

 

Waktu (Jam) Produk Standar
0,5 0,32
1 0,66
1,5 1,25
2 0,40
3 0,29
4 0,20
6 0,16

 

 

Ditanya:

  1. Model Kompartemen
  2. Persamaan Farmakokinetika
  3. Parameter Farmakokinetika

 

Jawab:

  1. Model Kompartemen

Produk Standar termasuk Kompartemen 1

  1. Persamaan Farmakokinetika

Persamaan      = Eliminasi – Absorpsi

Cp                         = (e-Ke.t – e-Ka.t)

  1. Fase Eliminasi
t Cp
3 0.29
4 0.2
6 0.16

 

Sehingga didapatkan persamaan : 0,470e-0,18.x

  1. Fase Absorpsi

Data yang digunakan:

t Cp Cp Terminal Cp Residual
0.5 0.32 0.429548 0.10955
1 0.66 0.392577 0.267423
1.5 1.25 0.358788 0.891212

Sehingga didapatkan persamaan : 0,036e-2,096x

Sehingga Persamaan Kompartemen 1 = (e-Ke.t – e-Ka.t)

= (e-0,18.t – e-2,096.t)

=  (e-0,18.t – e-2,096.t)

= 0,58 (e-0,18.t – e-2,096.t)

  1. Parameter Farmakokinetika
  2. D0 = 50 mg
  3. Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 2,096 /jam
  4. Tetapan Laju Eliminasi (Ke) = 0,18/ jam
  5. AUC 0 – ∞
t Cp AUC
0.5 0.32 0.245
1 0.66 0.4775
1.5 1.25 0.4125
2 0.4 0.345
3 0.29 0.245
4 0.2 0.36
6 0.16

 

AUC 0 – ∞    =  + AUC 0-6

=  + 2,085 mg/L.jam

= 2,973 mg/L.jam

  1. Waktu Paruh Eliminasi(T ½ ) = =  =  = 3,85 jam
  2. Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Produk standar  = 0,55

  1. Volume Distribusi (VD) =51,38 L
  1. T Maks =log 11,64/jam

= 1,2 x 1,065

= 1,278 jam

  1. C Maks =  0,58 (e-0,18.t – e-2,096.t)

= 0,58 (e-0,18. 1,278   – e-2,096. 1,278)

= 0,58 x (0,79 – 0,068)

= 0,418

  1. Clearance (Cl) = 9,24 L/jam

 

  • Produk Formula A

Diketahui:

Dosis Na. Diklofenac: 50 mg

Profil Konsentrasi obat produk formula A antara lain:

 

Waktu (Jam) Formula A
0,5 0,19
1 0,61
1,5 1,26
2 0,34
3 0,20
4 0,13
6 0,10

 

 

Ditanya:

  1. Model Kompartemen
  2. Persamaan Farmakokinetika
  3. Parameter Farmakokinetika

Jawab:

  1. Model Kompartemen

Produk Formula A Termasuk Kompartemen 1

 

  1. Persamaan Farmakokinetika

Persamaan      = Eliminasi – Absorpsi

Cp                         = (e-Ke.t – e-Ka.t)

  1. Fase Eliminasi
t Cp
3 0.2
4 0.13
6 0.1

Sehingga didapatkan persamaan : 0,351e-0,217.x

  1. Fase Absorpsi Data yang digunakan:
t Cp Cp Terminal Cp Residual
0.5 0.19 0.315627535 0.125627535
1 0.61 0.283174363 0.326825637
1.5 1.26 0.254058062 1.005941938

Sehingga didapatkan persamaan : 0,043e-2,080x

 

Sehingga Persamaan Kompartemen 1 = (e-Ke.t – e-Ka.t)

= (e-0,217.t – e-2,080.t)

=  (e-0,217.t – e-2,080.t)

= 0,59 (e-0,217.t – e-2,080.t)

 

  1. Parameter Farmakokinetika
  2. D0 = 50 mg
  3. Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 2,080 /jam
  4. Tetapan Laju Eliminasi (Ke) = 0,217/ jam
  5. AUC 0 – ∞
t Cp AUC
0.5 0.19 0.2
1 0.61 0.4675
1.5 1.26 0.4
2 0.34 0.27
3 0.2 0.165
4 0.13 0.23
6 0.1

 

AUC 0 – ∞    =  + AUC 0-6

=  + 1,7325 mg/L.jam

= 2,193 mg/L.jam

  1. Waktu Paruh Eliminasi(T ½ ) = =  =  = 3,19 jam
  2. Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Produk standar  =

0,55     =

= 5.405 mg/L.jam

F Produk A        = 0,405

  1. Volume Distribusi (VD) =42,63 L
  1. T Maks =log 9,58/jam

= 1,23 x 0,98

= 1,207 jam

  1. C Maks = 0,59 (e-0,217.t – e-2,080.t)

= 0,59 (e-0,217.1,207 – e-2,080.1,207)

= 0,59 (0,76 – 0,08)

= 0,4012 mg/L

  1. Clearance (Cl)= 9,23 L/jam
  • Produk Formula B

Diketahui:

Dosis Na. Diklofenac: 50 mg

Profil Konsentrasi obat produk formula A antara lain:

 

Waktu (Jam) Formula B
0,5 0,09
1 0,44
1,5 0,98
2 0,44
3 0,30
4 0,20
6 0,17

 

Ditanya:

  1. Model Kompartemen
  2. Persamaan Farmakokinetika
  3. Parameter Farmakokinetika

Jawab:

  1. Model Kompartemen

Produk Formula B Termasuk Kompartemen 1

 

  1. Persamaan Farmakokinetika

Persamaan      = Eliminasi – Absorpsi

Cp                         = (e-Ke.t – e-Ka.t)

  1. Fase Eliminasi
t Cp
3 0.3
4 0.2
6 0.17

 

Sehingga didapatkan persamaan : 0,460e-0,17.x

  1. Fase Absorpsi

Data yang digunakan:

t Cp Cp Terminal Cp Residual
0.5 0.09 0.422313138 0.332313138
1 0.44 0.387124781 0.052875219
1.5 0.98 0.35486842 0.62513158

Sehingga didapatkan persamaan : 0,118e-0,631x

Sehingga Persamaan Kompartemen 1 = 0,460e-0,17.x  – 0,118e-0,631x

  1. Parameter Farmakokinetika
  2. D0 = 50 mg
  3. Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 0,631 /jam
  4. Tetapan Laju Eliminasi (Ke) = 0,17/ jam
  5. AUC 0 – ∞
t Cp AUC
0.5 0.09 0.1325
1 0.44 0.355
1.5 0.98 0.355
2 0.44 0.37
3 0.3 0.25
4 0.2 0.37
6 0.17

 

AUC 0 – ∞    =  + AUC 0-6

=  + 1,8325 mg/L.jam

= 2,8325 mg/L.jam

  1. Waktu Paruh Eliminasi(T ½ ) = =  =  = 4,07 jam
  2. Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Produk standar  =

0,55     =

= 5.405 mg/L.jam

F Produk B      = 0,52

  1. Volume Distribusi (VD) =54 L
  1. T Maks =log 3,71/jam

= 4,98 x 0,57

= 2,83 jam

  1. C Maks = 0,65(e-0,17.t – e-0,631.t)

= 0,65 (e-0,17.2.83 – e-0,631.2.83)

= 0,65 (1,61 – 0,16)

= 0,49425 mg/L

  1. Clearance (Cl) =  9,17 L/jam

 

  • Produk Formula C

Diketahui:

Dosis Na. Diklofenac: 50 mg

Profil Konsentrasi obat produk formula A antara lain:

 

Waktu (Jam) Formula C
0,5 0,22
1 0,70
1,5 1,11
2 0,28
3 0,17
4 0,11
6 0,09

 

Ditanya:

  1. Model Kompartemen
  2. Persamaan Farmakokinetika
  3. Parameter Farmakokinetika

Jawab:

  1. Model Kompartemen

Produk Formula C Termasuk Kompartemen 1

  1. Persamaan Farmakokinetika

Persamaan      = Eliminasi – Absorpsi

Cp                         = (e-Ke.t – e-Ka.t)

  1. Fase Eliminasi
t Cp
3 0.17
4 0.11
6 0.09

 

Sehingga didapatkan persamaan : 0,278e-0,19.x

  1. Fase Absorpsi

Data yang digunakan:

t Cp Cp Terminal Cp Residual
0.5 0.22 0.252229725 0.03222973
1 0.7 0.228683804 0.4713162
1.5 1.11 0.20733592 0.90266408

 

Sehingga didapatkan persamaan : 0,008e-3,332x

Sehingga Persamaan Kompartemen 1 = (e-Ke.t – e-Ka.t)

= (e-0,19.t – e-3,332.t)

=  (e-0,19.t – e-3,332.t)

= 0,41 (e-0,19.t – e-3,332.t)

  1. Parameter Farmakokinetika
  2. D0 = 50 mg
  3. Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 3,332 /jam
  4. Tetapan Laju Eliminasi (Ke) = 0,19/ jam
  5. AUC 0 – ∞
t Cp AUC
0.5 0.22 0.23
1 0.7 0.4525
1.5 1.11 0.3475
2 0.28 0.225
3 0.17 0.14
4 0.11 0.2
6 0.09

AUC 0 – ∞    =  + AUC 0-6

=  + 1,595 mg/L.jam

= 2,068 mg/L.jam

  1. Waktu Paruh Eliminasi(T ½ ) = 3,64 jam
  2. Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Produk standar  =

0,55     =

= 5.405 mg/L.jam

F Produk C          = 0,38

  1. Volume Distribusi (VD) =48,71 L
  1. T Maks =log 17,53/jam

= 0,73 x 1,24

= 0,90 jam

  1. C Maks = 0,41 (e-0,19.t – e-3,332.t)

= 0,41 (e-0,19.0,90 – e-0,3,332.0,90)

= 0,41 (0,84 – 0,049)

= 0,32431 mg/L

  1. Clearance (Cl) =  =  

= 7,73 L/jam

 

  • BIOEKIVALENSI

Produk standar     = 85-125%

Produk A             =  x 100%

=  x 100%

=73,76 %

 

Produk B              =  x 100%

=  x 100%

= 95,27%

 

Produk C              =  x 100%

=  x 100%

= 69,55%

 

BAB IV

PEMBAHASAN

  

Praktikum kali ini dilaksanakan dengan tujuan agar mahasiswa mengetahui prinsip dan cara simulasi data klinis, serta memberikan suatu rekomendasi terapi terkait farmakokinetika dan ketersediaan hayati (bioavailabilitas) produk obat yang berbeda. Praktikum ini dilakukan dengan membandingkan sediaan obat NSAID diklofenak dari 3 pabrik yang berbeda dengan produk standar, berdasarkan data profil konsentrasi obat rata-rata pada 10 subjek pengujian, yaitu formula A, formula B, dan formula C yang diberikan per oral.

Bioavaliabilitas (ketersediaan hayati) menunjukan suatu pengukuran laju dan jumlah bahan aktif atau bagian aktif yang diabsorpsi dari suatu produk obat dan tersedia pada site aksi, sedangkan bioekivalen adalah jika terdapat dua atau lebih produk obat, keduanya/seluruhnya mempunyai ekivalensi farmaseutik atau merupakan alternatif farmaseutik dan pada pemberian dengan dosis molar yang sama akan menghasilkan bioavailabilitas yang sebanding sehingga efeknya akan sama, dalam hal efikasi maupun keamanan. Bioekivalensi antar produk obat dapat diketahui dengan melakukan analisa terhadap parameter farmakokinetika yang terlibat secara signifikan pada bioavailabilitas obat, diantaranya adalah area under curve (AUC), volume distribusi (vd), fraksi obat terabsorbsi atau bioavailabilitas (F), waktu maksimal (t-max) dan konsentrasi plasma maksimum (Cp max). Suatu produk obat dapat dikatakan bioekivalen dengan produk standarnya apabila memenuhi persentase perbandingan nilai AUC pada rentang 85% sampai 125%. Profil perbandingan konsentrasi pada produk tersebut dapat dilihat pada kurva berikut ini:

Gambar 4.1 Kurva Perbandingan Profil Konsentrasi Plasma – Waktu Produk Standar, Formulasi A, Formulasi B, dan Formulasi C

Berdasarkan kurva profil tersebut dapat dilihat bahwa terdapat perbedaan bioavailabilitas pada penggunaan obat dengan dosis yang sama, yaitu Natrium Diklofenak 50 mg. Perbedaan tersebut terjadi pada parameter yang telah dijelaskan sebelumnya bahwa dianggap paling berpengaruh pada pertimbangan bioekivalensi. Berikut merupakan tabel yang menyatakan nilai hasil perhitungan parameter.

Parameter Farmakokinetika Produk Standar Formulasi A Formulasi B Formulasi C
AUC 0 – ∞ (mg/L.jam) 2,973 2,193 2,8325 2,068
VD (L) 51,38 43,63 54 48,71
F 0,55 0,405 0,52 0,38
t-max (jam) 1,278 1,207 2,83 0,90
Cp max 0,418 0,59 0,49425 0,32431

Tabel 4.1 Parameter Farmakokinetika pada Tiap Produk

AUC merupakan parameter yang penting sebagai ukuran yang menggambarkan jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan  dengan efek farmakologi suatu obat, sedangkan F menyatakan fraksi terabsorpsi atau bioavailabilitas (ketersediaan hayati), yaitu sejumlah bahan aktif obat yang mampu masuk ke sirkulasi darah atau site effect, dimana pada pemberian obat oral juga diperhitungkan volume distribusi serta konsentrasi plasma sampai mencapai kadarnya yang maksimal dalam hitungan waktu tertentu. Parameter farmakokinetika lainya juga dihitung dan dianalisa hasilnya pada praktikum ini, namun yang berpengaruh pada tujuan perbandingan bioekivalensi dan rekomendasi terapi adalah beberapa parameter yang telah dirangkum pada Tabel 4.2 sehingga parameter lainnya tidak dibahas secara mendalam.

Data nilai perhitungan parameter farmakokinetika dari produk standar merupakan yang digunakan sebagai pembanding pada produk formulasi A, formulasi B, dan formulasi C yang kemudian dipersentasikan, dan dapat dikatakan memenuhi bioekivalen bila nilai persentase AUC tersebut masuk pada rentang 85%-125%. Setelah dihitung perbandingan dan persentase masing-masing produk didapatkan hasil yaitu produk formulasi A = 73,76%, formulasi B = 95,27%, dan formulasi C = 69,55%. Berdasarkan data persentase ini maka produk yang merupakan bioekivalen dengan produk standar adalah produk formulasi B dengan persentase nilai AUC adalah 95,27%.

BAB V

KESIMPULAN

 Pelaksanaan praktikum farmakokinetika terkait studi bioekuivalen produk obat ditinjau dari ketersediaan hayati tiga sediaan tablet natrium diklofenak salut enterik ini merupakan studi yang pada dasarnya bertujuan agar dapat mempertimbangkan rekomendasi pemilihan salah satu dari tiga obat natrium diklofenak pada dosis yang sama, yaitu 50mg, bila dibandingkan dengan produk standarnya. Berdasarkan hal-hal terkait bioekuivalensi yang telah diuraikan pada bab pembahasan maka suatu produk dapat dikatakan memenuhi bioekuivalen dengan produk standar apabila persentase nilai AUC masuk pada rentang 85-125%, sehingga kami merekomendasikan pemilihan obat B yang bioekuivalen terhadap produk standar dengan persentase nilai AUC 95,27%.

DAFTAR PUSTAKA

 Anggraeni, Y., Hendradi, E., dan Purwanti, T. 2012. Karakteristik Sediaan dan Pelepasan Natrium Diklofenak Dalam Sistem Niosom Dengan Basis Gel Carbomer 940. Surabaya:  Universitas Airlangga

Nadya, L. 2015. Penetapan Kadar Natrium Diklofenak Dalam Sediaan Tablet Yang Beredar Di Apotek Kota Medan Secara Spektrofotometri. Medan: Universitas Sari Mutiara Indonesia

Purwanti, T., Erawati, T., Rosita, N., Suyuti, A., dan Nasrudah, U.C. 2013. Pelepasan dan Penetrasi Natrium Diklofenak Sistem Niosom Span 60 Dalam Basis Gel Hpmc 4000. Surabaya: Universitas Airlangga

Shargel, L.dkk. (2012). Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kelima. Surabaya: Airlangga University Press. Hal. 453-457, 465-467

Tjay, T.H dan Rahardja, K., 2015. Edisi Ketujuh, Obat-Obat Penting “Khasiat, Penggunaan dan Efek Samping”, Jakarta: PT Elex Media Komputindo – Gramedia

Yunarto, N. 2014. Optimasi Formula Tablet Salut Enterik Natrium Diklofenak dengan Bahan Penyalut Kollicoat 30 D. Jurnal Kefarmasian Indonesia. Vol.4.2.2014:65-74

 

 

LEAVE A REPLY

Please enter your comment!
Please enter your name here