BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA
FARMAKOKINETIKA INTRAVENA (IV) KOMPARTEMEN TERBUKA
B1 – KELOMPOK 4
NI PUTU DEWI WAHYUNI (162200020)
NI PUTU ERNA WIDIASMINI (162200021)
PUTU AYU WIDYA GALIH MEGA PUTRI (162200022)
NI PUTU IRMA RIANA RAHMADEWI (162200023)
SANG PUTU GEDE ADI PRATAMA (162200024)
JURUSAN FARMASI
PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS
INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA
2016/2017
BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Tujuan Praktikum
Tujuan dilakukannya praktikum farmakokinetika i.v. kompartemen terbuka dan model kompartemen ganda ini adalah sebagai berikut:
- Mengetahui prinsip farmakokinetika IV kompartemen terbuka.
- Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika IV kompartemen terbuka.
- Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika obat yang diberikan melalui rute IV kompartemen terbuka.
- Dasar Teori
- Model Kompartemen Satu Terbuka
Rute pemakaian yang paling lazim dan paling diinginkan adalah melalui oral-mulut-menggunakan tablet, kapsul, atau larutan oral. Pada pengembangan model farmakokinetika untuk menggambarkan dan meramalkan disposisi obat secara kinetik, model harus memperhitungkan rute pemakaian dan perilaku kinetika obat dalam tubuh.
Model kompartemen satu terbuka memberikan cara paling sederhana untuk menggambarkan proses distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh. Model satu kompartemen tubuh dianggap sebagai satu kesatuan. Jadi obat masuk dan secara cepat terdistribusi ke semua bagian lalu obat juga dapat keluar dari tubuh karena merupakan kompartemen terbuka.Selain itu model kompartemen satu terbuka tidak menghitung kadar obat yang sebenarnya dalam jaringan, tapi menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan.
Rute pemakaian obat yang paling sederhana dari pandangan pemodelan adalah injeksi intravena bolus (IV bolus). Model kinetik yang paling sederhana menggambarkan disposisi obat dalam tubuh adalah dengan menganggap obat diinjeksikan sekaligus dalam suatu kotak, atau kompartemen. Eliminasi obat terjadi dari kompartemen segera setelah injeksi.
Model ini merupakan suatu penyederhanaan dari disposisi obat dalam tubuh, yang mana pada kenyataannya lebih kompleks dari suatu kompartemen tunggal. Bila obat disuntikkan secara bolus ke dalam tubuh maka seluruh dosis obat masuk ke aliran darah dengan segera, dan proses absorpsi dianggap terjadi seketika. Pada sebagian besar kasus, distribusi obat ke semua jaringan dalam tubuh melalui sistem sirkulasi. Ambilan obat oleh berbagai jaringan organ terjadi pada laju yang berbeda, bergantung pada aliran darah ke jaringan, lipofilisitas obat, berat molekul obat, dan afinitas ikatan obat terhadap masa jaringan. Sebagian besar obat dieliminasi dari tubuh baik melalui ginjal dan atau melalui metabolisme dalam liver. Oleh karena kesetimbangan obat antara darah dan jaringan terjadi cepat, eliminasi obat terjadi jika semua dosis terlarut dalam tangki cairan secara merata (kompartemen tunggal) dari mana obat dieliminasi. Jadi saat kita analisis kadar obat dalam darah, maka nilai yg kita dapat dianggap sebanding dengan kadar obat dalam jaringan.Tapi konsentrasi obat dalam berbagai jaringan tidak sama pada berbagai waktu.
- Model Kompartemen Ganda
Model kompartemen ganda dikembangkan untuk menjelaskan pengamatan dimana setelah suatu injeksi i.v. cepat, kurva kadar dalam plasma-waktu tidak menurun secara linier sebagai proses tunggal, laju orde kesatu. Kurva kadar plasma waktu mencerminkan eliminasi obat orde kesatu dari tubuh hanya setelah kesetimbangan distribusi atau kesetimbangan obat dalam plasma dengan jaringan perifer terjadi. Suatu obat mengikuti farmakokinetika dari suatu model kompartemen dua kesetimbangan dalam tubuh tidak terjadi secara cepat, sebagaimana yang terjadi pada model kompartemen satu. Pada model ini, obat terdistribusi ke dalam dua kompartemen, kompartemen sentral dan jaringan atau kompartemen perifer. Kompartemen sentral mewakili darah, cairan ekstraseluler dan jaringan dengan perfusi tinggi. Kompartemen ke dua, dikenal sebagai kompartemen jaringan atau perifer, terjadi jaringan-jaringan yang mana obat bersetimbangan dengan lebih lambat. Transpor obat antar dua kompartemen dianggap terjadi melalui proses orde ke satu.
BAB II
METODELOGI
2.1 Alat dan Bahan
2.1.1 Alat
- Kalulator Scientific
- Laptop
- Kertas Semilogaritmik
- Alat Tulis
- Penggaris
2.1.2 Bahan
- Text Book
- Prosedur Kerja
2.2.1 Model Kompartemen Satu Terbuka
2.2.1.1 Preparasi Data
Masukkan data pada Microsoft excelberupa tabel yang menyatakan waktu (t) dalam satuan jam dan konsentrasi plasma (Cp) dalam satuan µg/mL.
| t (jam) | C (µg/mL) |
| 0.5 | 19.3 |
| 1 | 17.57 |
| 1.8 | 15.11 |
| 4 | 9.99 |
| 5.8 | 7.13 |
| 8 | 4.71 |
| 12 | 2.22 |
| 18 | 0.719 |
| 24 | 0.23 |
2.2.1.2 Menentukan Model Kompartemen dengan Kurva
Data yang telah diinput kemudian ditentukan model kompartemennya dengan membuatnya menjadi suatu kurva logaritma, dengan cara data diblockseluruhnya t dan Cp lalu klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines.
Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma.
2.2.1.3 Menampilkan Persamaan dan nilai R pada Kurva
Setelah mengetahui model kompartemen dari kurva yang ditampilkan, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.
2.2.2 Model Kompartemen Dua
2.2.2.1 Preparasi Data
Masukkan data pada Microsoft excel berupa tabel yang menyatakan waktu (t) dalam satuan jam dan konsentrasi plasma (Cp) dalam satuan µg/mL.
| t (jam) | C (µg/mL) |
| 0 | 54.05 |
| 0.05 | 31.01 |
| 0.1 | 19.47 |
| 0.15 | 13.61 |
| 0.2 | 10.59 |
| 0.25 | 8.96 |
| 0.3 | 8.03 |
| 0.35 | 7.45 |
| 0.4 | 7.04 |
| 0.45 | 6.73 |
| 0.5 | 6.47 |
| 0.55 | 6.23 |
| 0.6 | 6.01 |
| 0.65 | 5.81 |
| 0.7 | 5.61 |
| 0.75 | 5.42 |
| 0.8 | 5.24 |
| 0.85 | 5.06 |
| 0.9 | 4.89 |
| 0.95 | 4.73 |
| 1 | 4.57 |
2.2.2.2 Menentukan Model Kompartemen dengan Kurva
Data yang telah diinput kemudian ditentukan model kompartemennya dengan membuatnya menjadi suatu kurva logaritma, dengan cara data diblock seluruhnya t dan Cp lalu klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines.
Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma.
2.2.2.3 Menampilkan Persamaan dan nilai R pada Kurva
Setelah mengetahui model kompartemen dari kurva yang ditampilkan, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.
2.2.2.4 Menampilkan Kurva dan Persamaan Eliminasi
Kurva eliminasi dapat ditampilkan dengan memblock 3 data terbawah t dan cp, kemudian langkah yang sama dilakukan untuk menampilkan kurva, dengan cara klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines.
Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma.
Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.
| t (jam) | C (µg/mL) |
| 0.9 | 4.89 |
| 0.95 | 4.73 |
| 1 | 4.57 |
2.2.2.5 Menentukan Cp Terminal dan Cp Residual
Cp terminal dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai A pada persamaan sumbu “y” kurva eliminasi dikalikan dengan eksponen nilai Ke yang didapat dari persamaan, dan dikalikan dengan waktu (t) teratas, begitu seterusnya sampai 4 waktu (t) teratas.
Cp residual dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai Cp pada data teratas dikurangi dengan masing-masing Cp residual.
| cp | cp terminal | time | cp residual |
| 54.05 | 8.993 | 0 | 45.057 |
| 31.01 | 8.693681496 | 0.05 | 22.3163185 |
| 19.47 | 8.404325358 | 0.1 | 11.06567464 |
| 13.61 | 8.124600006 | 0.15 | 5.485399994 |
2.2.2.6 Menentukan Kurva dan Persamaan Distribusi
Kurva distribusi merupakan perbandingan waktu (t) dengan Cp residual, dengan cara memblock data waktu (t) dan Cp residual, kemudian klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines.
Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan ogarithmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma.
Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.
BAB III
HASIL DAN PEMBAHASAN
KASUS I
- Mengikuti model farmakokinetika apakah data tersebut?
Data satu mengikuti Model farmakokinetia kompartemen I. Hal ini dapat dilihat dari gambar kurva berikut ini
Gambar 1. Kurva Semilogaritmik antara jumlah obat di dalam tubuh pada tiap waktu (Log Db) terhadap waktu t (waktu setelah pemberian obat).
- Persamaan farmakokinetika data tersebut adalah
y = 21,23 e -0,18x
- Tentukan seluruh parameter farmakokinetika yang anda ketahui!
- AUC TOTAL adalah 105,1333 mg.jam/L
AUC 0,5-1 = = = 9,2175 mg.jam/L
| t(jam) | C (ug/ml) | AUC |
| 0.5 | 19.3 | 9.2175 |
| 1 | 17.57 | 13.072 |
| 1.8 | 15.11 | 27.61 |
| 4 | 9.99 | 15.408 |
| 5.8 | 7.13 | 13.024 |
| 8 | 4.71 | 13.86 |
| 12 | 2.22 | 8.817 |
| 18 | 0.719 | 2.847 |
| 24 | 0.23 | 1,2778 |
| AUC TOTAL | 105.1333 | |
AUC 0 – ~ = 1,278 mg.jam/L
- D0 = 1500 mg
- Cp0 = 21,23 mg/L.
- ke= 0,18/jam.
- t ½ eliminasi = = = 3,85 jam.
- VD = = = 70,65 L.
- Cl = = = = 17,67 L/jam.
Kasus II
- Mengikuti model farmakokinetika apakah data tersebut? kompartemen 2 dapat dilihat pada kurva berikut:
- Persamaan farmakokinetika data tersebut!
Persamaan Kompartemen 2 pada kasus ini adalah y = 45.05e-14.0.t + 8.993e-0.67.t.
- Tentukan seluruh parameter farmakokinetika yang anda ketahui!
- AUC TOTAL adalah 16,704 mg.jam/L
AUC 0,05-0 = = = 2,1265
mg.jam/L
AUC 0 – 0,95 = 9,8835 mg.jam/L
AUC 0 – ~ = = = 6,82 mg.jam/L
CPn = Kadar Obat pada data terakhir
Sehingga AUC Total dapat dilihat pada tabel berikut:
| t (jam) | Cp (mg/L) | AUC |
| 0 | 54.05 | 2.1265 |
| 0.05 | 31.01 | 1.262 |
| 0.1 | 19.47 | 0.827 |
| 0.15 | 13.61 | 0.605 |
| 0.2 | 10.59 | 0.48875 |
| 0.25 | 8.96 | 0.42475 |
| 0.3 | 8.03 | 0.387 |
| 0.35 | 7.45 | 0.36225 |
| 0.4 | 7.04 | 0.34425 |
| 0.45 | 6.73 | 0.33 |
| 0.5 | 6.47 | 0.3175 |
| 0.55 | 6.23 | 0.306 |
| 0.6 | 6.01 | 0.2955 |
| 0.65 | 5.81 | 0.2855 |
| 0.7 | 5.61 | 0.27575 |
| 0.75 | 5.42 | 0.2665 |
| 0.8 | 5.24 | 0.2575 |
| 0.85 | 5.06 | 0.24875 |
| 0.9 | 4.89 | 0.2405 |
| 0.95 | 4.73 | 0.2325 |
| 1 | 4.57 | 6.820895522 |
| AUC TOTAL | 16.70439552 | |
- D0 = 65 mg
- Cp0 = A +B = 0,8993 + 45,05 = 45,9493 mg/L.
- ke= 0,67/jam.
- VD = = = 1,414 L.
- t ½ eliminasi = = = 1,034 jam.
- Cl = = = = 0,945 L/jam.
- Bandingkan parameter farmakokinetika dua data tersebut dan buat pembahasannya!
- Model Kompartemen
Kasus I :mengikuti Model farmakokinetia kompartemen I. Kurva pada kompartemen I menggambarkan proses distribusi dan eliminasi obat dalam tubuh. Jika obat diasumsikan sebagai satu kompartemen, obat akan distribusikan secara serentak dan homogen ke dalam kompartemen dan eliminasi obat terjadi dari kompartemen segera setelah diinjeksikan. Eliminasi (metabolism dan ekskresi) obat dari tubuh berlangsung mengikuti kinetik orde kesatu, yang berarti bahwa kecepatan eliminasi obat dari tubuh setiap saat sebanding dengan jumlah atau kadar obat yang tersisa di dalam tubuh pada saat itu. jadi ketika jumlah obat di dalam tubuh masih tinggi, kecepatan transfernya lebih cepat jika dibandingkan ketika jumlah atau kadarnya lebih rendah.
Kasus II :mengikuti kompartemen 2. Model kompartemen dua ini menjelaskan dimana setelah suatu injeksi IV cepat, kurva kadar dalam plasma-waktu tidak menurun secara linear sebagai proses tunggal, laju orde kesatu. Kurva kadar plasma-waktu nonlinear terjadi oleh karena beberapa obat berdistribusi ke dalam kelompok jaringan yang berbeda dengan laju yang berbeda. Pada model ini, obat terdistribusi ke dalam dua kompartemen, kompartemen sentral dan jaringan atau perifer.
- Persamaan Farmakokinetika
Kasus I :y = 21,23 e -0,18x. Persamaan farmakokinetika ini menjelaskan bahwa kadar obat dalam darah (plasma atau serum) adalah 21,23 segera setelah penyuntikan intravena pada waktu t = 0, dengan tetapan kecepatan eliminasi yaitu 0,18 dari tubuh.
Kasus II: y = 45.05e-14.0.t + 8.993e-0.67.t.. Profil kurva kadar plasma-waktu untuk suatu obat yang mengikuti model kompartemen dua menunjukkan kadar obat dalam plasma menurun secara bieksponensial sebagai penjumlahan dari dua proses orde kesatu- distribusi dan eliminasi. Suatu obat yang mengikuti farmakokinetika dari suatu model kompartemen dua kesetimbangan dalam tubuh tidak terjadi secara cepat, sebagaimana yang terjadi pada kompartemen satu. Persamaan tersebut menjelaskan bahwa ada fase. Fase 1 adalah fase distribusi bahwa kadar obat dalam darah (plasma atau serum) adalah 45,05 segera akan terdistribusi setelah penyuntikan intravena pada waktu t = 0, dengan tetapan kecepatan eliminasi yaitu 14,0 dari tubuh. Fase 2 adalah fase eliminasi bahwa kadar obat dalam darah (plasma atau serum) adalah 0,8993 yang akan tereliminasi segera setelah obat didistribusikan ke tubuh pada waktu t = 0, dengan tetapan kecepatan eliminasi yaitu 0,67 dari tubuh.
Parameter Farmakokinetika
AUC (Area Under Curve)
AUC merupakan parameter yang penting sebagi ukuran yang menggambarkan jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan dengan efek farmakologi suatu obat. Dengan kata lain, setiap perubahan AUC dapat mencerminkan perubahan efek obat. Nilai AUC bukan merupakan jumlah obat yang diabsorpsi, namun sekedar menggambarkan jumlah obat yang diabsorpsi dan masuk ke dalam sirkulasi sistemik sehingga jumlah obat yang masuk ke sirkulasi sistemik pada kasus I adalah 105,1333 mg.jam/L sedangkan pada kasus II adalah 16, 704 mg.jam/L.
Ke (Tetapan Laju Eliminasi)
Ke adalah tetapan kecepatan eliminasi orde kesatu obat melalui metabolism, urin, empedu, dan proses lain sehingga 0,18/jam pada kasus I dan 0,67/jam pada kasus II menunjukkan kecepatan berkurangnya obat dari tubuh setelah pemberian obat secara intravena bolus. Sehingga yang lebih cepat tereliminasi adalah anti nyeri pada kasus kedua.
T ½ :
T ½ adalah waktu yang diperlukan agar kadar obat di dalam darah berkurang menjadi setengahnya (50%) dari kadar semula, sehingga dibutuhkan waktu 3,85 jam pada kasus I dan 1,034/jam pada kasus II agar kadar obat di dalam darah berkurang menjadi setengahnya. Sehingga antibiotik disuntikan sebanyak 6x sehari sedangkan antinyeri disuntikkan 24x. Nilai waktu paruh eliminasi dipengaruhi oleh perubahan volume distribusi dan klirens obat di dalam tubuh, sehingga parameter ini tidak menerangkan perubahan eliminasi yang sebenarnya terjadi di dalam tubuh.
VD:
Volume distribusi menyatakan suatu volume yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen sampel. Volume distribusi juga dapat dianggap sebagai volume dimana obat terlarut, sehingga volume obat yang terlarut dalam kasus I adalah 70,65 L. sedangkan pada kasus II volume distribusinya adalah 1,414 L. Volume distribusi pada kompartemen kedua dianggap sebagai faktor kesetimbangan massa yang ditentukan oleh kesetimbangan massa antara dosis dan konsentrasi , yakni konsentrasi obat dikalikan dengan volume cairan harus sama dengan dosis pada waktu nol. Pada waktu t = 0, semua obat dalam tubuh dalam kompartemen sentral sehingga obat antibiotik pada kasus I lebih banyak terlarut daripada kasus II.
Cl (Clearance)
Klirens merupakan parameter eliminasi, diartikan sebagai pembersihan obat dari volume darah (plasma atau serum) persatuan waktu. Nilai VD dan Cl saling tidak bergantung, karena VD merupakan parameter distribusi obat, sedangkan Cl merupakan parameter eliminasi. Adakalanya Cl dan VD dapat berubah searah dan berlawanan dengan besaran yang tidak sama. Artinya benar-benar terjadi perubahan eliminasi obat. Laju pembersihan obat bergantung pada konsentrasi obat pada semua waktu. Pada hal ini waktu yang digunakan adalah waktu paruh eliminasi Sehingga obat yang keluar dari tubuh pada waktu paruh eliminasi pada kasus I adalah 17,67 L/jam sedangkan pada kasus II adalah 0,945 L/jam.