FARMAKOKINETIKA ORAL KOMPARTEMEN TERBUKA (PEMBERIAN PARASETAMOL TUNGGAL DAN KOMBINASI DENGAN FENILPROPANOLAMIN)

LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA

FARMAKOKINETIKA ORAL KOMPARTEMEN TERBUKA

(PEMBERIAN PARASETAMOL TUNGGAL DAN KOMBINASI DENGAN FENILPROPANOLAMIN)

Oleh :

NI PUTU DEWI WAHYUNI 162200019

NI PUTU ERNA WIDIASMINI 162200020

NI PUTU OZZY CINTIA DEWI 162200021

PUTU AYU WIDYA GALIH MEGA PUTRI 162200022

NI PUTU IRMA RIANA RAHMADEWI 162200023

SANG PUTU GEDE ADI PRATAMA 162200024

JURUSAN FARMASI

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA

2017

BAB I

PENDAHULUAN

Tujuan Praktikum

Praktikum biofarmasetika dan farmakokinetika kali ini memiliki beberapa tujuan sebagai berikut:

Mengetahui prinsip farmakokinetika oral kompartemen terbuka.
Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika oral kompartemen terbuka.
Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika obat yang diberikan melalui rute oral kompartemen terbuka.

DASAR TEORI
- Biofarmasetika dan Farmakokinetika

Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang semua produk farmasetik, mulai dari tablet analgesik generik dalam farmasi komunitas sampai penggunaan imunoterapi dalam rumah sakit khusus, melalui penelitian dan pengembangan yang ektensif sebelum disetujui olehU.S food and drug administrasiotratiom (FDA) (Shargel, 2012).

Farmakokinetika mejelaskan tentang suatu obat yang dilepas dari bentuk sediaanya, obat di absorpsi ke dalam jaringan sekitarnya, tubuh, atau keduanya. Absorpsi obat sistemik dari saluran cerna atau dari berbagai site ekstravaskuler lain bergantung pada sifat fisika kimia obat, bentuk sediaan yang digunakan dan anatimi fisiologi dari site absorpsi. Pendosisan oral factor-faktor seperti luas area saluran cerna, laju pengosongan lambung, motilitas saluran cerna dan aliran darah ke site absorpsi mempengaruhi laju dan jumlah absorpsi obat. Dalam farmakokitenika, keseluruhan laju absorpsi obat dapat digambarkan baik sebagai proses masuknya orde kesatu atau orde nol. Sebagian besar model farmakokinetika menganggap absorpsi mengikuti orde kesatu.

Parasetamol

Parasetamol merupakan salah satu obat NSAID yang lebih sering digunakan sebagai analgesik dan antipiretik. Obat ini adalah menghambat sintesis prostaglandi di otak sehingga efek analgesi dan antipiretik yang lebih baik (Renner, 2007). Berikut merupakan sifat fisika kimia dari parasetamol.

Rumus molekul : C8H9NO2

Berat Molekul : 151,16

Nama IUPAC : N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide

Sinonim : Acetaminophen dan N-acetyl-p-aminophenol

Pemerian : Serbuk hablur, kristal putih, tidak berbau, sedikit pahit.

Kelarutan : Larut dalam air mendidih; natrium hidroksida, etanol, methanol, dimetilformamida, etilene diklorida, aseton dan etil asetat; kloroform; kurang larut dalam eter; air dingin.

Titik lebur : 169 – 172 ^oC

pKa : 9,5

Rumus struktur :

Penghambatan sintesis prostaglandin oleh parasetamol terjadi karena penghambatan proses perubahan asam arakidonat (AA) oleh enzim siklooksigenasi (Marta & Jerzy, 2014). Semua obat golongan NSAID termasuk parasetamol bekerja menghambat perubahan asam arakidonat dengan cara menghambat enzim siklooksigenase (COX). Penghambatan kerja enzim siklooksigenase menyebabkan prostaglandin, tromboksan, dan prostasiklin tidak terbentuk (Marta & Jerzy, 2014). Namun, parasetamol hanya dapat bekerja baik dalam menghambat enzim siklooksigenase pada kadar peroksidase yang rendah sehingga mekanisme kerja analgesik parasetamol masih sulit untuk dijelaskan (Regina, 2000).

Kadar tertinggi parasetamol di sirkulasi darah ditemukan kira-kira 2 jam setelah pemberian peroral (Syarif et al., 2007). Waktu paruh dari obat ini dalam plasma adalah 1-3 jam setelah pemberian peroral (Tan dan Kirana, 2007). Setelah dikonsumsi, 90% parasetamol di metabolisme menjadi inaktif secara farmakologi seperti asam glucoronik dan cystein. Namun, 5% dari metabolisme parasetamol menjadi sebuah senyawa toxic berupa N-acetyl-p-benzpquinone. Toxin ini dapat menyebabkan disfungsi renal dan kegagalan sistim hepatik (Marta & Jerzy, 2014).

Fenilpropanolamin HCl

Fenilpropanolamin adalah simpatomimetik terutama tidak langsung bertindak dengan tindakan yang sama dengan efedrin tapi kurang aktif sebagai stimulan SSP. Berikut merupakan sifat fisiko kimia dari fenilpropanolamin.

Sifat Fisika Kimia Fenilpropanolamin HCl

Rumus Molekul : C9H13NO. HCl

Berat Molekul : 187.7

Titik lebur : 191 – 196 ^oC

Pemerian : Serbuk hablur; putih; kristal putih higga putih kuning gading; tidak berbau; rasa sedikit pahit. Kelarutan : larut dalam air ; etanol; praktis tidak larut dalam kloroform dan eter.

pH dan pKa : 4.5 – 6 dan 9.4

Rumus Struktur :

Fenilpropanolamin telah diberikan secara oral sebagai hidroklorida untuk pengobatan hidung tersumbat (dekongestan). Sering digunakan dalam sediaan kombinasi untuk mengobati batuk dan demam. Puncak konsentrasi rata-rata dalam plasma sekitar 0,08 mg / L tercapai sekitar 2 jam dan waktu paruh eliminasinya antara 3-6 jam.

Kombinasi Paracetamol dan Fenilpropanolamin terkait Proses Biotransformasi dan Induksi Enzim

Biotransformasi atau metabolisme adalah aspek farmakokinetik dimana terjadi proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalisis oleh enzim. Biotransformasi sebagian besar obat terjadi di dalam hati karena hati bertindak sebagai organ utama yang bertanggung jawab terhadap biotransformasi obat. Kebanyakan obat-obatan melalui proses biotransformasi atau dimetabolisme dahulu sebelum dapat diekskresikan (Olson, 2003). Pada proses ini molekul obat diubah menjadi tidak aktif dan bersifat lebih polar sehingga lebih mudah diekskresikan. Biotransformasi suatu obat dapat dipercepat atau diperlambat berdasarkan induksi atau inhibisi enzim yang ditimbulkan oleh komponen makanan. Akibat adanya induksi enzim maka laju biotransformasi akan meningkat.

Peningkatan laju biotransformasi ini mengakibatkan jumlah metabolit inaktif yang dihasilkan meningkat sehingga terjadi penurunan dalam kerja farmakologinya. Obat-obat yang mengalami biotransformasi menjadi metabolitmetabolit reaktif, induksi enzim kemungkinan akan memperbesar aktivitas dan toksisitas obat tersebut (Katzung, 2001).

Paracetamol siap diabsorpsi dari saluran gastrointestinal dengan konsentrasi puncak plasma mencapai sekitar 10-60 menit dengan dosis per oral. Paracetamol didistribusikan ke hampir semua jaringan tubuh. Melewati plasenta dan mengalir melalui air susu. Ikatan protein plasma dapat diabaikan pada konsentrasi terapeutik normal, namun dapat meningkat dengan peningkatan konsentrasi. Waktu paruh eliminasi dari paracetamol bervariasi antara 1 hingga 3 jam (Sweetman, 2009). Paracetamol dimetabolisme dalam hati dan diekskresi melalui urin sebagai glukoronide dan sulfat konjugasi. Kurang dari 5% diekskresi sebagai paracetamol. Eliminasi terjadi kira-kira 1-4 jam (Reynolds, 1989).

Fenilpropanolamin hidroklorida adalah senyawa yang termasuk dalam obat simpatomimetis yang secara struktur berkaitan dengan efedrin hidroklorida. Nama kimia dari Fenilpropanolamin hidroklorida (dl- norefedrin) adalah α-(1-aminoetil) benzyl alkohol hidroklorida atau 1-fenil-1-amino-1-propanol hidroklorida. Senyawa ini mempunyai berat molekul 187,67 g/mol. fenilpropanolamin hidroklorida memiliki waktu paruh eliminasi antara 3–6 jam (Rusdiana dkk).

Penelitian pengaruh pemberian kombinasi obat parasetamol 500mg dan fenilpropanolamin HCl 50 mg secara oral terhadap profil farmakokinetik masing-masing obat tersebut dalam plasma menunjukkan hasil bahwa nilai tetapan absorbsi (Ka), laju eliminasi dari kompartemen sentral (Ke), dan waktu tercapainya konsentrasi puncak (t_maks) masing-masing obat tidak berbeda secara bermakna baik pemberian tunggal maupun kombinasi. Perbedaan waktu paruh eliminasi dari seluruh tubuh (t½β) untuk parasetamol antara pemberian tunggal dan kombinasi, tidak bermakna secara statistik. Akan tetapi untuk nilai t½β dari fenilpropanolamin hidroklorida berbeda secara bermakna antara nilai t½β fenilpropanolamin hidroklorida yang diberikan secara tunggal (rata-rata 6,99 jam) dan yang diberikan secara kombinasi dengan pemberian parasetamol (rata-rata 10,60 jam). Nilai AUC0-∞ (luas daerah di bawah kurva) dan Cmaks (konsentrasi puncak) dari kedua obat memiliki perbedaan bermakna baik nilai AUC0-∞dan Cmaks untuk parasetamol maupun fenilpropanolamin hidroklorida antara obat yang diberikan secara tunggal dan kombinasi (Rusdiana dkk).Apabila kombinasi obat parasetamol dan fenilpropanolamin HCl diberikan secara berulang (misalnya tiga kali dalam sehari) maka parasetamol dengan waktu paruh elimasi 1 jam tidak akan menimbulkan akumulasi tetapi fenilpropanolamin HCl dengan waktu paruh eliminasi 6 jam akan memiliki indeks akumulasi (R) diatas satu. Dengan demikian kombinasi obat ini dapat menimbulkan akumulasi fenilpropanolamin dalam tubuh apabila diberikan sehari tiga kali.

Model Farmakokinetik Absorpsi Obat
- Model absorpsi orde kenol

Pada model ini menerapkan absorpsi oral obat dalam larutan atau bentuk sediaan melarut dengan cepat obat dalam saluran cerna D_GI diabsorpsi secara sistemik pada suatu tetapan laju reaksi, K₀. Obat dieliminasi dari tubuh oleh suatu proses orde kesatu dengan suatu tetapan laju orde kesatu, K. model ini analog dengan pemberian obat secara infuse intravena. Model farmakokinetik yang mengangga absorpsi orde nol digambarkan dalam Gambar 1 (Shargel and Yu, 2005).

Laju eliminasi pada setiap waktu, dengan proses orde kesatu adalah sama dengan D_BK. laju masukan adalah K₀. Oleh karena itu, perubahan per satuan waktu dalam tubuh dapat dinyatakan sebagai berikut:

Integrasi dari persamaan ini dengan substitusi V_dC_p untuk D_B:

Laju absorpsi obat adalah konstan dan berlanjut sampai jumlah obat dalam dinding usus, D_GI habis. Waktu dimana absorpsi obat berlangsung sama dengan D_GI/K₀. Setelah waktu ini obat tidak, tersedia lagi untuk absorpsi dari dinding usus dan persamaan 7.7 tidak, lagi berlaku.Konsentrasi obat dalam plasma akan menurun menurut suatu proses laju eliminasi orde kesatu (Gambar 2) (Shargel and Yu, 2005).

Model Absorpsi Orde Kesatu.

Model ini menganggap bahwa masukan adalah orde kesatu dan suatu eliminasi juga orde kesatu (Gambar 3). Persamaan diferensial yang menggambarkan laju perubahan obat dalam tubuh:

F adalah fraksi obat terabsopsi secara sistemik. Oleh karena obat dalam saluran cerna juga mengikuti suatu proses penurunan orde kesatu (yakni absorpsi melintasi dinding saluran cerna), jumlah obat dalam saluran cerna sama dengan D₀e -Ka^t

Persamaan ini dapat diintegrasikan untuk memberikan persamaan absorpsi oral secara umum, untuk perhitungan konsentrasi obat (C_p) dalam plasma pada setiap waktu(t):

Model Kompartemen Pada Pemberian Oral
- Model Kompartemen 1 Terbuka

Jika obat diberikan melalui oral, maka obat tersebut akan mengalami proses absorbsi lebih dahulu dengan laju yang tetap sebelum masuk ke dalam sistem peredaran darah. Oleh karena itu, laju absorbsi tidak dapat diabaikan. Ilustrasi dari model farmakokinetik satu kompartemen dapat dilihat pada Gambar 2.

Gambar 2. Jenis kurva kadar dalam plasma-waktu untuk obat yang diberikan secara oral dosis tunggal (Shargel and Yu, 2005).

Untuk obat-obat yang kinetikanya diterangkan dengan model 1-kompartemen terbuka dengan kecepatan absorbs dan eleminasi orde pertama berlaku persamaan difrensial sebagai berikut:

dDb/dt = ka. Dab – k.Db

Dimana dDb/dt adalah perubahan jumlah obat dalam tubuh setiap saat, Dab adalah jumlah obat di tempat absorbs, ka dan k berturut-turut adalah tetapan kecepatan absorbs dan eleminasi (orde-pertama) obat dari tubuh.

Selanjutnya dengan rekayasa matematis, dari persamaan diturunkan rumus baru yang digunakan untuk menerangkan perubahan konsentrasi obat di dalam tubuh sebagai fungsi waktu:

Ct = –

Dimana F merupakan ketersediaan hayati (bioavailabilitas) dan Vd merupakan volume distribusi obat.

Model Kompartemen Dua Terbuka

Pada pemberian Intravena kurva kadar plasma waktu untuk suatu obat yang mengikuti kompartemen dua menenjukkan kadar obat dalam plasma menurun secara biekponensial sebagai penjumlahan dari dua proses orde kesatu distribusi dan eliminasi. Namun pada pemberian oral, jika obat diberikan melalui oral, maka obat tersebut akan mengalami proses absorbsi lebih dahulu dengan laju yang tetap sebelum masuk ke dalam sistem peredaran darah. Oleh karena itu, laju absorbsi tidak dapat diabaikan sehingga dalam kompartemen dua ini, pemberian oral memiliki 3 fase yaitu fase absorpsi, distribusi dan eliminasi.

Gambar 3. Model Kompartemen Dua

Gambar 4. Persamaan Pemberian Oral

Keseluruhan laju sistemik obat dari suatu bentuk sediaan padat yang diberikan secara per oral mencangkup proses laju, laju absorpsi obat menyatakan hasil dari keseluruhan.

Parameter Farmakokinetika

Parameter farmakokinetika adalah besaran yang diturunkan secara matematis dari model yang berdasarkan hasil pengukuran kadar obat utuh atau metabolitnya dalam darah, urin atau cairan hayati lainya. Parameter farmakokinetik suatu obat ini dapat digunakan untuk memperoleh gambaran dan mempelajari suatu kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi didalam tubuh.

Parameter farmakokinetik yang digunakan pada praktikum kali ini diantaranya adalah tetapan laju absorbsi (Ka), tetapan laju distribusi (α), tetapan laju eliminasi (β), waktu paruh distribusi (T ½ α), waktu paruh eliminasi(T ½ β), area under curve (AUC), volume distribusi (Vd), fraksi obat terabsorbsi atau bioavailabilitas absolut (F), waktu maksimal (t-max) dan konsentrasi plasma maksimum (Cp max).

Area Under Curve (AUC)

AUC merupakan parameter yang penting sebagai ukuran yang menggambarkan jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan dengan efek farmakologi suatu obat. Karena obat di dalam darah ditentukan pula oleh proses disposisi obat (yaitu distribusi, metabolism dan ekskresi) sebagai fungsi waktu, maka semua proses farmakokinetik ini terwujud dalam luas area dibawah kurva kadar obat didalam darah terhadap waktu (AUC). Dengan kata lain, setiap perubahan AUC dapat mencerminkan perubahan efek obat. Berikut merupakan persamaan yang dapat digunakan untuk menghitung nilai AUC:

Volume Distribusi

Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna yang mengaitkan konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Dalam kinetika kompartemen ganda kita dapat menganggap secara matematik volume hipotesa, seperti dari kompartemen sentral dan volume perifer atau volume kompartemen jaringan. Untuk suatu obat yang dianggap mengikuti model kompartemen dua terbuka, ada beberapa volume distribusi yang dapat diperhitungan. Persamaan Vd dapat dilihat sebagai berikut:

T Max

Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak. Di samping Ka, Tmax ini juga digunakan sebagai parameter untuk menunjukkan kecepatan absorpsi, dan parameter ini lebih mudah diamati/dikalkulasi dari pada Ka. Hambatan pada proses absorpsi obat dapat dengan mudah dilihat dari mundurnya/memanjangnya T max. Satuan jam atau menit, dengan persamaan pada pemberian oral sebagai berikut:

Cp Max

Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma. Nilai ini merupakan resultante dari proses absorpsi, distribusi dan eliminasi, dengan pengertian bahwa pada saat kadar mencapai puncak, proses-proses absorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalam keadaan seimbang. Selain menggambarkan derajad absorpsi, nilai Cp max ini umumnya juga digunakan sebagai tolak ukur, apakah dosis yang diberikan cenderung memberikan efek toksik atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksik minimal (KTM). Satuan parameter ini adalah berat/volume (ug/ml atau ng/ml) dalam darah/serum/plasma, dengan persamaan sebagai berikut:

Perlu diperhatiakan untuk menilai apakah metode residual tersebut relatif valid, dapat dibandingkan anatara Cmax dan Tmax terhitung dengan harga Cmax dan Tmax obeservasi (data asli). Jika nilainya masing-masing tidak berbeda jauh, maka hasil hitungan dengan metode residual sudah memadai. Kemudian, harga intersep dari kedua regresi pada model satu kompartemen seharusnya sama, namun hal ini tidak pernah terjadi untuk data eksperimen.

F adalah fraksi obat terabsorpsi secara sistematik. Oleh karena obat dalam saluran cerna juga mengikuti suatu proses penurunan order kesatu (yakini diabsorpsi melintasi dinding saluran cerna), jumlah obat dalam saluran cerna sama dengan D₀e ^–ka.t.

Harga F dapat berbeda, mulai 1 untuk untuk absorpsi sempurna 0 untuk obat yang tidak terabsorpsi sempurna. Persamaan ini dapat diintergrasikan untuk memberi persamaan absorpsi oral untuk perhitungan konsentrasi obat dalam plasma (Cp).

Konsentrasi plasma maksimum setelah pendosisan oral adalah Cmax, dan waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum adalah Tmax. Tmax tidak tergantung dosis dan bergantung dengan ketetapan laju untuk mengabsorpsi (Ka) dan eliminasi (ƙ) pada Cmax disebut konsentrasi puncak, laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi obat. Oleh karena itu, laju perubahan konsentrasi sama dengan 0.

BAB II

METODELOGI

Alat dan Bahan
- Alat
Kalulator Scientific
Laptop
Kertas Semilogaritmik
Alat Tulis
Penggaris
- Bahan
Text Book

Prosedur Kerja
- MenentukanModelKompartemen
  - Preparasi Data

Masukkan data pada Microsoft excel berupa tabel yang menyatakan waktu (t) dalam satuan jam dan konsentrasi plasma (Cp) dalam satuan µg/mL.

Menentukan Model Kompartemen dengan Kurva

Data yang telah diinput kemudian ditentukan model kompartemennya dengan membuatnya menjadi suatu kurva logaritma, dengan cara data diblock seluruhnya t dan Cp lalu klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines.

Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma.

Menampilkan Persamaan dan nilai R pada Kurva

Setelah mengetahui model kompartemen dari kurva yang ditampilkan, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

Menentukan Persamaan Farmakokinetika

Prosedur preparasi data, penentuan model kompartemen dengan kurva, sampai penampilan persamaan pada kurva dilakukan dengan prosedur yang sama. Tahapan selanjutnya untuk menentukan parameter farmakokinetika pada kompartemen dua adalah sebagai berikut.

Menentukan Persamaan Fase Pertama pada Kompartemen Satu dan Kompartemen Dua

Persamaan pada fase pertama kompartemen satu dan kompartemen dua dapat diawali dengan menentukan kurva dan persamaan pada fase eliminasi.

Kurva pada fase eliminasi dapat ditampilkan dengan memblock 3 data terbawah t dan cp, kemudian langkah yang sama dilakukan untuk menampilkan kurva, dengan cara klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

Menentukan Cp Terminal dan Cp Residual

Cp terminal dan Cp residual digunakan untuk menentukan kurva dan persamaan fase distribusi pada model kompartemen dua.

Cp terminal dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai A pada persamaan sumbu “y” kurva eliminasi dikalikan dengan eksponen nilai Ke yang didapat dari persamaan eliminasi, dan dikalikan dengan waktu (t) teratas, begitu seterusnya sampai 4 waktu (t) teratas. Cp residual dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai Cp pada data dikurangi dengan masing-masing Cp terminal.

Menentukan Persamaan Fase Kedua pada Kompartemen Dua

Persamaan fase kedua pada model kompartemen dua dapat ditentukan dengan kurva dan persamaan distribusi

Kurva fase distribusi merupakan perbandingan waktu (t) dengan Cp residual pada data yang menunjukkan fase distribusi, dengan cara memblock data waktu (t) dan Cp residual, kemudian klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

Menentukan Cp Distribusi dan Cp 2 Residual

Cp distribusidan Cp 2 residual digunakan untuk menentukan kurva dan persamaan fase absorpsi pada model kompartemen dua.

Cp distribusidapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai A pada persamaan sumbu “y” kurva distribusi dikalikan dengan eksponen nilai Ke yang didapat dari persamaan distribusi, dan dikalikan dengan waktu (t) teratas yang menunjukkan fase absorpsi. Cp 2 residual dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai Cp residual dikurangi dengan masing-masing Cp distribusi.

Menentukan Persamaan Fase Ketiga pada Kompartemen Dua

Persamaan fase ketiga pada model kompartemen dua dapat ditentukan dengan kurva dan persamaan absorpsi.

Kurva fase absorpsi merupakan perbandingan waktu (t) dengan Cp 2 residual pada data yang menunjukkan fase absorpsi, dengan cara memblock data waktu (t) dan Cp 2 residual yang menunjukkan fase absorpsi, kemudian klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

BAB III

HASIL PRAKTIKUM

Pemberian Paracetamol Tunggal

Diketahui:

Dosis Paracetamol: 500 mg

Kadar parasetamol dalam plasma darah sukarelawan

Waktu Pengambilan Darah (Jam)	Konsentrasi Plasma (mcg/mL)
0	0
0.25	9.593
0.5	12.122
0.75	12.951
1	11.342
1.5	9.215
2	7.881
3	5.389
4	3.872
5	2.439
6	1.692
8	0.848
10	0.580
12	0.388

Ditanya:

Model Kompartemen
Persamaan Farmakokinetika
Parameter Farmakokinetika

Jawab:

Model Kompartemen

Pemberian Paracetamol tunggal termasuk dalam kompartemen 2

Persamaan Farmakokinetika

Persamaan = Distribusi + Eliminasi – Absorpsi

Cp = A.e^(-α.t) + B.e^(-β.t) – C.e^(-Ka.t)

Fase Eliminasi

t	Cp
8	0.848
10	0.58
12	0.388

Data yang digunakan:

Kurva yang diperoleh:

Sehingga didapatkan persamaan : 4,065e^-0,19.x

Fase Distribusi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp Residual
1.5	9.215	3.056938	6.158062
2	7.881	2.779897	5.101103
3	5.389	2.298861	3.090139
4	3.872	1.901064	1.970936

Ket: = Data yang digunakan untuk membuat kurva

Kurva yang diperoleh :

Sehingga didapatkan persamaan : 12,54e^-0,46x

Fase Absorpsi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp Residual	Cp Distribusi	Cp 2 Residual (Diabsolutkan)
0	0	4.065	-4.065	12.54	16.605
0.25	9.593	3.876427	5.716573	11.17773	5.46116
0.5	12.122	3.696601	8.425399	9.963451	1.53805

Ket: = Data yang digunakan untuk membuat kurva

Kurva yang diperoleh:

Sehingga didapatkan persamaan : 17,04e^-4.75x

Cp = 12,54e^-0,46x+ 4,065e^-0,19.x – 17,04e^-4.75x

Sehingga Persamaan Kompartemen 2 :

Parameter Farmakokinetika
D0 = 500 mg
Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 4,75 /jam
Tetapan Laju Distribusi (α) = 0,46/ jam
Tetapan Laju Eliminasi (β) = 0,19/ jam
AUC 0 – ∞

t	Cp	AUC
0	0	1.19913
0.25	9.593	2.71438
0.5	12.122	3.13413
0.75	12.951	3.03663
1	11.342	5.13925
1.5	9.215	4.274
2	7.881	6.635
3	5.389	4.6305
4	3.872	3.1555
5	2.439	2.0655
6	1.692	2.54
8	0.848	1.428
10	0.58	0.968
12	0.388

AUC 0 – ∞ = + AUC 0-12

= + 21.32 mg/L.jam

= 42,9621 mg/L.jam

Waktu Paruh Distribusi (T ½ α) = = = = 1,5 jam
Waktu Paruh Eliminasi(T ½ β) = = = 3,64 jam
Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Paracetamol = 0,9

Volume Distribusi (VD) = =

=55,14 L

T Maks = log

= log

= log 10,32/jam

= 0.536 x 1,01

= 0,54 jam

C Maks = A.e^(-α.tmaks) + B.e^(-β.tmaks) – C.e^(-Ka.tmaks)

= 12,54e^{(-0,46. 0.54)}+ 4,065e^{(-0,19 0.54)} – 17,04e^{(-4.75. 0.54)}

= 12,54e^(-0,248)+ 4,065e^(-0,102) – 17,04e^(-2,565)

= 9,785 + 3,67 – 1,31

= 12,145 mg/L

Clearance (Cl) = =

= 10,47 L/jam

Pemberian Paracetamol dengan Fenilpropanolamin

Diketahui:

Dosis Paracetamol : 500 mg

Dosis Fenilpropanolamin :50 mg

Kadar parasetamol kombinasi dengan fenilpropanolamin dalam plasma darah sukarelawan

Waktu Pengambilan Darah (Jam)	Konsentrasi Plasma (mcg/mL)
0	0
0.25	4.115
0.5	5.156
0.75	5.64
1	5.519
1.5	5.152
2	4.29
3	2.901
4	2.044
5	1.356
6	0.912
8	0.53
10	0.37
12	0.264

Ditanya:

Model Kompartemen
Persamaan Farmakokinetika
Parameter Farmakokinetika

Jawab:

Model Kompartemen

Pemberian Kombinasi Paracetamol dan Fenilpropanolamine termasuk dalam kompartemen 2 Terbuka Oral

Persamaan Farmakokinetika

Persamaan = Distribusi + Eliminasi – Absorpsi

Cp = A.e^(-α.t) + B.e^(-β.t) – C.e^(-Ka.t)

Fase Eliminasi

t	Cp
8	0.53
10	0.37
12	0.264

Sehingga didapatkan persamaan : 2.128e^-0,17.x

Fase Distribusi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp Residual
2	4.29	1.502578409	2.787421591
3	2.901	1.262611975	1.638388025
4	2.044	1.060968926	0.983031074
5	1.356	0.891528897	0.464471103

Kurva yang diperoleh:

Sehingga didapatkan persamaan : 9.431e^-0,58.x

Fase Absorpsi

Data yang digunakan :

T	Kadar (mcg/ml)	Cp terminal	C1 residual	Cp Distribusi	C2 residual (Diabsolutkan)
0	0	2.128	-2.128	9.4317	11.5597
0.25	4.115	2.037416475	2.077583525	8.140294479	6.062710954
0.5	5.156	1.95068886	3.20531114	7.025710551	3.82039941

Ket: = Data yang digunakan untuk membuat kurva

Kurva yang diperoleh:

Sehingga didapatkan persamaan : 11,21e^-2,21x

Cp = 9.431e^-0,58.x + 2.128e^-0,17.x– 11,21e^-2,21x

Sehingga Persamaan Kompartemen 2 :

Parameter Farmakokinetika
D0 = 500 mg
Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 2,21 /jam
Tetapan Laju Distribusi (α) = 0,58/ jam
Tetapan Laju Eliminasi (β) = 0,17/ jam
AUC 0 – ∞

t	Kadar (mg/L)	AUC
0	0	0.514375
0.25	4.115	1.158875
0.5	5.156	1.3495
0.75	5.64	1.394875
1	5.519	2.66775
1.5	5.152	2.3605
2	4.29	3.5955
3	2.901	2.4725
4	2.044	1.7
5	1.356	1.134
6	0.912	1.442
8	0.53	0.9
10	0.37	0.634
12	0.264

AUC 0 – ∞ = + AUC 0-12

=1,55 mg /L.jam + 21.32 mg /L.jam

= 22.87 mg /L.jam

Waktu Paruh Distribusi (T ½ α) = = = = 1,19 jam
Waktu Paruh Eliminasi(T ½ β) = = = 4,07 jam
Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Paracetamol =

AUC IV =47,735 mg /L.jam

F Kombinasi =0,479

Volume Distribusi (VD) = 62,37 L

T Maks = 1.41 jam log 3.81

= 0,81 jam

C Maks = A.e^(-α.tmaks) + B.e^(-β.tmaks) – C.e^(-Ka.tmaks)

= 9.431e^{(-0,58. 0.81)} + 2.128e^(-0,17.0,81)– 11,21e^(-2,21.0,81)

= 9.431e^(-0,469) + 2.128e^(-0,137)– 11,21e^(-1,790)

= 5,9 + 1,85 – 1,87

= 5,88 mg/L

Clearance (Cl) = =

= 10,60 L/jam

Pemberian Fenilpropanolamin Tunggal

Diketahui:

Dosis Fenilpropanolamin :50 mg

Kadar fenilpropanolamin dalam plasma darah sukarelawan

Waktu Pengambilan Darah (Jam)	Konsentrasi Plasma (mcg/mL)
0	0
0.25	0.069
0.5	0.164
0.75	0.224
1	0.267
1.5	0.302
2	0.29
3	0.2
4	0.15
5	0.107
6	0.077
8	0.06
10	0.051
12	0.042

Ditanya:

Model Kompartemen
Persamaan Farmakokinetika
Parameter Farmakokinetika

Jawab:

Model Kompartemen

Pemberian Fenilpropanolamine tunggal termasuk dalam Kompartemen 2

Persamaan Farmakokinetika
Fase Eliminasi

Data yang digunakan:

t (Jam)	Cp (mg/L)
8	0.06
10	0.051
12	0.042

Kurva yang diperoleh:

Sehingga Persamaan yang diperoleh: 0,123e^-0.08x

Fase Distribusi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp terminal	Cp residual
2	0.29	0.104814	0.185186
3	0.2	0.096755	0.103245
4	0.15	0.089316	0.060684
5	0.107	0.082449	0.024551

Ket: = Data yang digunakan untuk membuat kurva

Kurva yang diperoleh:

Sehingga Persamaan yang diperoleh: 0,734e^-0,65x

Fase Absorpsi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp 1 Residual (Diabsolutkan)	Cp Distribusi	Cp 2 Residual (Diabsolutkan)
0	0	0.123	0.123	0.734	0.857
0.25	0.069	0.120564	0.051564	0.623912	0.67548
0.5	0.164	0.118177	0.04582	0.530335	0.48451
0.75	0.224	0.115837	0.10816	0.450793	0.34263

Ket: = Data yang digunakan untuk membuat kurva

Kurva yang diperoleh:

Sehingga persamaan yang diperoleh : 0,884e^-1,23x

Cp = 0,734e^-0,65x + 0,123e^-0.08x – 0,884e^-1,23x

Persamaan Kompartemen 2:

Parameter Farmakokinetika
D0 = 50 mg
Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 1,23 /jam
Tetapan Laju Distribusi (α) = 0,65/ jam
Tetapan Laju Eliminasi (β) = 0,08/ jam
AUC 0 – ∞

t	Cp	AUC
0	0	0.00863
0.25	0.069	0.02913
0.5	0.164	0.0485
0.75	0.224	0.06138
1	0.267	0.14225
1.5	0.302	0.148
2	0.29	0.245
3	0.2	0.175
4	0.15	0.1285
5	0.107	0.092
6	0.077	0.137
8	0.06	0.111
10	0.051	0.093
12	0.042	0.525

AUC 0 – ∞ = + AUC 0-12

= + 1.41 mg /L.jam

= 1.935 mg /L.jam

Waktu Paruh Distribusi (T ½ α) = = = = 1,06 jam
Waktu Paruh Eliminasi(T ½ β) = = = 66 jam
Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Fenilpropanoamine = 0,9

Volume Distribusi (VD) = =

= 290,69 L

T Maks = log

= log

= 3,96 jam log 1,89

=1,09 jam

C Maks = A.e^(-α.tmaks) + B.e^(-β.tmaks) – C.e^(-Ka.tmaks)

= 0,734e^{(-0,65. 1,09)} + 0,123e^(-0.08.1,09) – 0,884e^(-1,23.1,09)

= 0,734e^(-0,708) + 0,123e^(-0,087) – 0,884e^(-1,340)

= 0,36 + 0,11 – 0,23

=0,24 mg/L

Clearance (Cl) = =

= 23,25 L/jam

Pemberian Fenilpropanolamin dengan Paracetamol

Diketahui:

Dosis Fenilpropanolamin :50 mg

Dosis Paracetamol : 500 mg

Kadar fenilpropanolamin kombinasi dengan parasetamol dalam plasma darah sukarelawan

Waktu Pengambilan Darah (Jam)	Konsentrasi Plasma (mcg/mL)
0	0
0.25	0.041
0.5	0.07
0.75	0.105
1	0.13
1.5	0.165
2	0.153
3	0.118
4	0.091
5	0.065
6	0.055
8	0.042
10	0.037
12	0.032

Ditanya:

Model Kompartemen
Persamaan Farmakokinetika
Parameter Farmakokinetika

Jawab:

Model Kompartemen

Pemberian Fenilpropanolamine Kombinasi termasuk dalam kompartemen 2

Persamaan Farmakokinetika
Fase Eliminasi

Data yang digunakan:

t	Cp
8	0.042
10	0.037
12	0.032

Kurva yang diperoleh:

Sehingga Persamaan fase eliminasi: 0,072e^-0,06x

Fase Distribusi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp Residual
2	0.153	0.063858	0.089142
3	0.118	0.060139	0.057861
4	0.091	0.056637	0.034363
5	0.065	0.053339	0.011661

Ket: = Data yang digunakan untuk membuat kurva

Kurva yang diperoleh:

Sehingga Persamaan fase distribusi: 0,385e^-0,66x

Fase Absorpsi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp Residual	Cp Distribusi	C2 Residual (Diabsolutkan)
0	0	0.072	-0.072	0.385	0.457
0.25	0.041	0.070928	-0.02993	0.326439	0.35637
0.5	0.07	0.069872	0.000128	0.276786	0.27666
0.75	0.105	0.068832	0.036168	0.234685	0.19852

Kurva yang diperoleh:

Sehingga Persamaan fase absorpsi: 0,464e^-1,10x

Cp = 0,385e^-0,66x + 0,072e^-0,06x – 0,464e^-1,10x

Persamaan Kompartemen 2:

Parameter Farmakokinetika
D0 = 50 mg
Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 1,10 /jam
Tetapan Laju Distribusi (α) = 0,66/ jam
Tetapan Laju Eliminasi (β) = 0,06/ jam
AUC 0 – ∞

t	Cp	AUC
0	0	0.00513
0.25	0.041	0.01388
0.5	0.07	0.02188
0.75	0.105	0.02938
1	0.13	0.07375
1.5	0.165	0.0795
2	0.153	0.1355
3	0.118	0.1045
4	0.091	0.078
5	0.065	0.06
6	0.055	0.097
8	0.042	0.079
10	0.037	0.069
12	0.032

AUC 0 – ∞ = + AUC 0-12

= + 0,8465 mg /L.jam

= 1,379 mg /L.jam

Waktu Paruh Distribusi (T ½ α) = = = = 1,05 jam
Waktu Paruh Eliminasi(T ½ β) = = = 55 jam
Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Fenilpropanolamine =

AUC IV =

= 2,15 mg /L.jam

F Kombinasi =

= = 0,64

Volume Distribusi (VD) = =

= 386,75 L

T Maks = log

= log

= log 1,67/jam

= 1,16 jam

C Maks = A.e^(-α.tmaks) + B.e^(-β.tmaks) – C.e^(-Ka.tmaks)

= 0,385e^(-0,66.1,16) + 0,072e^(-0,06.1,16) – 0,464e^(-1,10.1,16)

= 0,385e^(-0,765) + 0,072e^(-0,069) – 0,464e^(-1,276)

= (0,385 x 0,465) + (0,072 x 0,93) – (0,464 x 0,27)

= 0,179 + 0,066 – 0,125

= 0,12 mg/L

Clearance (Cl) = = = 23,20 L/jam

BAB IV

PEMBAHASAN

Pada praktikum kali ini bertujuan untuk dapat memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika obat yang diberikan melalui rute oral kompartemen terbuka. Pada kasus ini menggunakan paracetamol dan fenilpropanolamin. Dimana dalam pemberiannya dilihat pada 6 sukarelawan. Pemberiannya antara lain: paracetamol tunggal, kombinasi paracetamol dengan fenilpropanolamin, fenilpropanolamin tunggal dan kombinasi fenilpropanolamin dengan paracetamol.

Berdasarkan kurva profil tersebut dapat dilihat bahwa ada perbedaan, dimana perbedaan tersebut adalah terjadi pada tahap absorpsi dan dapat juga dilihat pada gambaran AUC 0 – ∞, dimana AUC 0 – ∞ paracetamol kombinasi mengalami penurunan. Fraksi laju absorpsi (F) juga berpengaruh, dimana F fraksi pada paracetamol tunggal adalah 0,9 sedangkan pada paracetamol kombinasi adalah 0,479 dan didapatkan selisih penurunannya sebesar: x 100% = 46,78 %. Ini menyatakan bahwa terjadi penurunan laju absorpsi sebanyak 46,78% jika paracetamol diberikan secara kombinasi dengan fenilpropanolamin.

Pada pemberian fenilpropanolamin tunggal dan kombinasi juga memiliki perbedaan, perbedaan tersebut dapat dilihat pada kurva profil berikut:

Gambar 4.2 Kurva Konsentrasi Plasma – Waktu Fenilpropanolamin dan Kombinasi dengan Parasetamol

Pada kurva profil terdapat perbedaan pada tahap absorpsi dan dapat juga dilihat pada gambaran AUC 0 – ∞, dimana AUC 0 – ∞ fenilpropanoamin kombinasi mengalami penurunan. Fraksi laju absorpsi (F) juga berpengaruh, dimana F fraksi pada fenilpropanolamin tunggal adalah 0,9 sedangkan pada fenilpropanolamin kombinasi adalah 0,64 dan didapatkan selisih penurunannya sebesar: x 100% = 28,88 %. Ini menyatakan bahwa terjadi penurunan laju absorpsi sebanyak 28,88% jika fenilpropanolamin diberikan secara kombinasi dengan paracetamol.

Perbedaan juga terlihat waktu paruh eliminasi dari seluruh tubuh (t_½β) dan C_maks. Waktu paruh eliminasi untuk pemberian parasetamol dan fenilpropanoamin secara kombinasi lebih lama dibandingkan dengan pemberian tunggal sedangkan C_maks yang dihasikan jika pemberian paracetamol dan fenilpropanolamin lebih rendah daripada pemberian tunggal. Parameter farmakokinetik seperti AUC 0 – ∞, F, (t_½β) dan C_maks sangat berpengaruh terhadap profil terapi obat yang akan diberikan kepada pasien. Lebih baik obat ini diberikan secara tunggal agar memperoleh profil obat yang baik namun apabila ingin diberikan sebagai kombinasi dapat pula dilakukan pengkajian untuk menentukan frekuensi pemakaian dan dosis dari kedua obat tersebut sehingga profil kedua obat ini dapat menghasilkan efek obat yang efektif bagi pasien.

BAB V

KESIMPULAN

Dari praktikum farmakokinetika oral kompartemen terbuka (pemberian parasetamol tunggal dan kombinasi dengan fenilpropanolamin) dapat disimpulkan bahwa rekomendasi yang dapat kami sampaikan adalah lebih baik obat ini diberikan secara tunggal agar memperoleh profil obat yang baik namun apabila ingin diberikan sebagai kombinasi dapat pula dilakukan pengkajian untuk menentukan frekuensi pemakaian dan dosis dari kedua obat tersebut sehingga profil kedua obat ini dapat menghasilkan efek obat yang efektif bagi pasien.

DAFTAR PUSTAKA

Rusdiana Taofik, Fauzi Sjuib, Sukmadjaja Asyarie. Interaksi Farmakokinetik Kombinasi Obat Parasetamol dan Fenilpropanolamin Hidroklorida Sebagai Komponen Obat Flu. Available at: www.pustaka.unpad.ac.id Opened at: 8 Maret 2017

Shargel, L. dan Yu. (2005). Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kedua. Surabaya: Airlangga University Press. Hal. 63-64

Shargel, L.dkk. (2012). Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kelima. Surabaya: Airlangga University Press. Hal. 161-163