Tag: enzim

LAPORAN PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA

FARMAKOKINETIKA OBAT PADA FENOMENA INHIBISI ENZIM

Oleh:

 B 1 – KELOMPOK IV

NI PUTU DEWI WAHYUNI                                  162200019

NI PUTU ERNA WIDIASMINI                             162200020

NI PUTU OZZY CINTIA DEWI                           162200021

PUTU AYU WIDYA GALIH MEGA PUTRI     162200022

NI PUTU IRMA RIANA RAHMADEWI             162200023

SANG PUTU GEDE ADI PRATAMA                 162200024

  

JURUSAN FARMASI

PROGRAM STUDI FARMASI KLINIS

INSTITUT ILMU KESEHATAN MEDIKA PERSADA

2017

BAB I

PENDAHULUAN

• TUJUAN PRAKTIKUM

1. Mengetahui prinsip farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim.
2. Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim.
3. Mampu memberikan rekomendasi terapi terkait farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim.

• DASAR TEORI
  • Biofarmasetika dan Farmakokinetika

Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari tentang semua produk farmasetik, mulai dari tablet analgesik generik dalam farmasi komunitas sampai penggunaan imunoterapi dalam rumah sakit khusus, melalui penelitian dan pengembangan yang ektensif sebelum disetujui oleh U.S food and drug administrasiotratiom (FDA) (Shargel, 2012).

Farmakokinetika merupakan suatu rangkaian proses mulai dari absorpsi, distribusi dan eliminasi (metabolisme dan eksresi) obat. Absorpsi merupakan proses penyerapan obat dari tempat pemberian ke dalam sirkulasi sistemik (sirkulasi darah). Setelah obat diabsorpsi dan masuk di sistem sirkulasi darah, maka obat akan terdistribusi ke berbagai ruang tubuh. Faktor yang berpengaruh terhadap distribusi obat adalah ikatan dengan protein plasma, aliran darah, perpindahan lewat membran dan kelarutan di dalam jaringan. Apabila obat terikat kuat dengan protein plasma, obat bisa tetap berada dalam ruang vaskuler sampai di eksresi sehingga tidak menimbulkan efek farmakologi, sedangkan obat yang tidak berikatan dengan protein plasma atau dalam bentuk bebas maka obat akan dapat menembus membran biologis dan memberi efek farmakologis pada site effect. Metabolisme merupakan proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim yang bertujuan untuk mengakhiri efek farmakologik atau efek toksik suatu obat, dengan mengubah obat yang bersifat lipofilik menjadi hidrofilik, dari non-polar menjadi polar sehingga lebih mudah diekskresi. Proses metabolisme terjadi di hepar dan intestinal dengan bantuan enzim-enzim metabolisme (seperti sitokrom P450). Pengeluaran obat melalui organ ekskresi dapat dalam bentuk metabolit atau dalam bentuk asalnya. Obat yang larut dalam air (hidrofilik) lebih cepat diekskresi dibanding dengan obat yang larut dalam lemak (lipofilik).

Farmakokinetika mejelaskan tentang suatu obat yang dilepas dari bentuk sediaanya, obat di absorpsi ke dalam jaringan sekitarnya, tubuh, atau keduanya. Absorpsi obat sistemik dari saluran cerna atau dari berbagai site ekstravaskuler lain bergantung pada sifat fisika kimia obat, bentuk sediaan yang digunakan dan anatimi fisiologi dari site absorpsi. Pendosisan oral faktor-faktor seperti luas area saluran cerna, laju pengosongan lambung, motilitas saluran cerna dan aliran darah ke site absorpsi mempengaruhi laju dan jumlah absorpsi obat. Dalam farmakokitenika, keseluruhan laju absorpsi obat dapat digambarkan baik sebagai proses masuknya orde kesatu atau orde nol. Sebagian besar model farmakokinetika menganggap absorpsi mengikuti orde kesatu.

• Inhibisi Enzim

Inhibisi enzim merupakan suatu proses penonaktifan enzim oleh suatu molekul yang disebut dengan inhibitor. Seperti yang telah dibahas sebelumnya bahwa enzim berperan dalam proses biokimia dalam tubuh sebagai katalisator. Pada ilmu farmakokinetika, enzim berfungsi memetabolisme obat untuk mengakhiri efek farmakologis atau efek toksik suatu obat, dengan mengubah obat yang bersifat lipofilik menjadi hidrofilik, dari non-polar menjadi polar sehingga lebih mudah diekskresi. Inhibitor merupakan senyawa yang dapat menghambat kerja enzim dengan mencegah sisi aktif untuk tidak bekerja. Beberapa obat-obatan juga berfungsi sebagai inhibitor, seperti penisilin yang berguna menghambat kerjaenzim pada mikroorganisme. Penghambatan enzim metabolism kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. Apabila terdapat inhibitor yang berikatan pada enzim menyebabkan inhibisi enzim, maka enzim tidak dapat menjalankan fungsinya (inaktif) terutama terkait metabolisme obat, seperti diilustrasikan pada gambar berikut.

Berdasarkan  proses terjadinya, inhibisi dapat dibagi menjadi 4 proses utama, yaitu:

1. Inhibisi Kompetitif

Pada inihibisi kompetitif, inhibitor dan substrat berkompetisi untuk berikatan dengan enzim. Seringkali inhibitor kompetitif memiliki struktur yang sangat mirip dengan substrat asli enzim.

2. Inhibisi Tidak Kompetitif (Uncompetitive)

Pada inhibisi tak kompetitif, inhibitor tidak dapat berikatan dengan enzim bebas, namun hanya dapat dengan komples ES. Kompleks EIS yang terbentuk kemudian menjadi tidak aktif. Jenis inhibisi ini sangat jarang, namun dapat terjadi pada enzim-enzim multimerik.

3. Inhibisi Non-Kompetitif

Inhibitor non-kompetitif dapat mengikat enzim pada saat yang sama substrat berikatan dengan enzim.

4. Inhibisi campuran

Inhibisis jenis ini mirip dengan inhibisi non-kompetitif, kecuali kompleks EIS memiliki aktivitas enzimatik residual.

• Induksi Enzim

Induksi berarti peningkatan sistem enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan. (Mardjono, 2007). Induksi enzim metabolism pemberian bersama-sama suatu senyawa dapat meningkatkan kecepatan metabolisme obat dan memperpendek masa kerja obat. Hal ini disebabkan senyawa tersebut dapat meningkatkan jumlah atau aktivitas enzim metabolisme dan bukan karena permeablelitas mikrosom atau adanya reaksi penghambatan. Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentuatau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan metabolit reaktif.

• Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat

1. Faktor Genetik atau keturunan

Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam system kehidupan.Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.

2. Perbedaan spesies dan galur

Pada proses metabolisme obat,perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda,tetapi kadang-kadang ada perbedan uang cukup besar pada reaksi metabolismenya.

3. Perbedaan jenis kelamin

Pada spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat

4. Perbedaan umur

Bayi dalam kandungan atau bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.

 

• Farmakologi Clozapine

Dosis dewasa untuk Skizofrenia: Awal: 12,5 mg sekali atau dua kali sehari; meningkat, sebagai ditoleransi, penambahan sebesar 25-50 mg / hari dengan dosis target 300-450 mg / hari setelah 2-4 minggu; mungkin memerlukan dosis setinggi 600-900 mg / hari (Aberg et al., 2009).

Farmakokinetika dari clozapine (Medscape) antara lain:

1. Absorpsi:

1. Bioavailabilitas: 50-60%
2. Onset : 15 menit
3. Durasi : 4-12 jam
4. Waktu plasma puncak: 1,5 – 2,5 jam
5. Konsentrasi plasma puncak: 102-771 ng/mL
   1. Distribusi: ikatan protein 97% dengan volume distribusi 4,67 L/Kg
   2. Metabolisme: dimetabolisme oleh hati p450 enzim CYP1A2, N-demetilasi, n-oksidasi, oksidasi 3-karbon, epoksidasi cincin aromatik mengandung klorin, substitusi klorin oleh hidroksil atau kelompok thiomethyl, dan oksidasi belerang, juga CYP2D6 dan CYP3A4. Metabolit : Norclozapine
   3. Eliminasi:
6. Waktu paruh eliminasi : 12 jam
7. Clearance darah : 250 ml/menit
8. Total clearance pada plasma: 217 ml/menit
9. Ekskresi : urine 50%, feses (30%)
   • Interaksi Obat Penghambat Kerja Enzim

Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat diubah oleh kehadiran obat lain, obat herbal, makanan, minuman atau agen kimia lainnya dalam lingkungannya. Definisi yang lebih relevan kepada pasien adalah ketika obat bersaing satu dengan yang lainnya, atau apa yang terjadi ketika obat hadir bersama satu dengan yang lainnya (Stockley, 2008).

Sebuah interaksi obat terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika obat dalam tubuh diubah oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi  Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolisme obat pada fase farmakokinetika, sehingga obat terakumulasi di dalam tubuh. Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450. Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi enzim tergantung pada sejauh mana tingkat kenaikan serum obat. Jika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara klinis (Stockley, 2008).

Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang rendah), misalnya glikosida jantung, antikoagulan, dan obat-obat sitostatik (Setiawati, 2007).

Pada praktikum ini menggunakan kombinasi clozapine dan fluvoxamine, dimana kedua obat ini memiliki interaksi yaitu fluvoxamine oral akan meningkatkan efek clozapine oral dengan mengubah metabolisme obat (Rx list). Metabolism obat yang dimaksud dalam hal ini adalah administrasi fluvoxamine untuk pasien yang menerima terapi clozapine dapat meningkatkan konsentrasi serum steady-state dari clozapine. Pada penelitian yang dilakukan oleh (Olesen dan Linnet, 2000), mereka melakukan penelitian in vitro untuk mengungkapkan mekanisme di balik interaksi ini secara klinis. Dalam persiapan mikrosom hati manusia, fluvoxamine menunjukkan penghambatan ini tergantung konsentrasi dari clozapine N-demetilasi. Fluvoxamine jauh kurang efektif sebagai inhibitor clozapine N-oksidasi. Fluvoxamine juga menghambat aktivitas sitokrom P450 (CYP) isoform sebelumnya fluvoxamine mampu mengkatalis demethylation dari clozapine. Fluvoxamine menghambat CYP1A2 dan 2C19 dengan afinitas tinggi. Dengan kata lain fluvoxamin menghambat aktivitas konsentrasi dari clozapine N-demetilasi, sehingga metabolisme dari clozapin ini menjadi lambat dan clozapine semakin lama berada di dalam tubuh. Fluvoxamine tidak terjadi penghambatan signifikan pada clozapine N-oksidasi ini karena variabilitas antar individu besar kuantitas berbagai isoform CYP di jaringan hati dan tidak mungkin untuk memprediksi peningkatan fluvoxamine-diinduksi dalam konsentrasi plasma dari clozapine dari seorang pasien.

• Parameter Farmakokinetika

Parameter farmakokinetika adalah besaran yang diturunkan secara matematis dari model yang berdasarkan hasil pengukuran kadar obat utuh atau metabolitnya dalam darah, urin atau cairan hayati lainya. Parameter farmakokinetik suatu obat ini dapat digunakan untuk memperoleh gambaran dan mempelajari suatu kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi didalam tubuh.

Parameter farmakokinetik yang digunakan pada praktikum kali ini diantaranya adalah AUC (area under curve), Vd (volume distribusi), F (fraksi obat terabsorbsi atau bioavailabilitas), t-max (waktu maksimal) dan Cp max (konsentrasi plasma maksimum).

• AUC

AUC merupakan parameter yang penting sebagai ukuran yang menggambarkan jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan dengan efek farmakologi suatu obat. Karena obat di dalam darah ditentukan pula oleh proses disposisi obat (yaitu distribusi, metabolism dan ekskresi) sebagai fungsi waktu, maka semua proses farmakokinetik ini terwujud dalam luas area dibawah kurva kadar obat didalam darah terhadap waktu (AUC). Dengan kata lain, setiap perubahan AUC dapat mencerminkan perubahan efek obat. Berikut merupakan persamaan yang dapat digunakan untuk menghitung nilai AUC.

• Volume Distribusi

Volume distribusi merupakan suatu parameter yang berguna yangmengaitkan konsentrasi plasma dengan jumlah obat dalam tubuh. Dalamkinetika kompartemen ganda kita dapat menganggap secara matematik volume hipotesa, seperti dari kompartemen sentral dan volume perifer atauvolume kompartemen jaringan. Untuk suatu obat yang dianggap mengikutimodel kompartemen dua terbuka, ada beberapa volume distribusi yang dapatdiperhitungan. Persamaan Vd dapat dilihat sebagai berikut:

VD oral =

• Clearance (Cl)

Klirens merupakan parameter eliminasi, diartikan sebagai pembersihan obat dari volume darah (plasma atau serum) persatuan waktu. Nilai VD dan Cl saling tidak bergantung, karena VD merupakan parameter distribusi obat, sedangkan Cl merupakan parameter eliminasi. Adakalanya Cl dan VD dapat berubah searah dan berlawanan dengan besaran yang tidak sama. Artinya benar-benar terjadi perubahan eliminasi obat. Laju pembersihan obat bergantung pada konsentrasi obat pada semua waktu. Pada hal ini waktu yang digunakan adalah waktu paruh eliminasi.

 Cl (Oral) =

 Waktu Paruh Eliminasi (T ½)

T ½  adalah waktu yang diperlukan agar kadar obat di dalam darah berkurang menjadi setengahnya (50%) dari kadar semula, Nilai waktu paruh eliminasi dipengaruhi oleh perubahan volume distribusi dan klirens obat di dalam tubuh, sehingga parameter ini tidak menerangkan perubahan eliminasi yang sebenarnya terjadi di dalam tubuh.

T ½ =

Ke : Konstanta Laju Eliminasi

• T Max

Nilai ini menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak. Di samping Ka, Tmax ini juga digunakan sebagai parameter untuk menunjukkan kecepatan absorpsi, dan parameter ini lebih mudah diamati/dikalkulasi dari pada Ka. Hambatan pada proses absorpsi obat dapat dengan mudah dilihat dari mundurnya/memanjangnya T max. Satuan jam atau menit, dengan persamaan pada pemberian oral sebagai berikut:

• Cp Max

Kadar puncak adalah kadar tertinggi yang terukur dalam darah/serum/plasma. Nilai ini merupakan resultante dari proses absorpsi, distribusi dan eliminasi, dengan pengertian bahwa pada saat kadar mencapai puncak, proses-proses absorpsi, distribusi dan eliminasi berada dalam keadaan seimbang. Selain menggambarkan derajad absorpsi, nilai Cp max ini umumnya juga digunakan sebagai tolak ukur, apakah dosis yang diberikan cenderung memberikan efek toksik atau tidak. Dosis dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksik minimal (KTM). Satuan parameter ini adalah berat/volume (ug/ml atau ng/ml) dalam darah/serum/plasma, dengan persamaan kompartemen 1 sebagai berikut:

Sedangkan untuk persamaan kompartemen 2 Cmax dapat dicari dengan memasukkan nilai tmax ke persamaan berikut ini:

Keterangan: α (Kontanta laju distribusi), β (Konstanta laju eliminasi) dan Ka (Konstanta laju absorpsi)

BAB II

METODELOGI

 ALAT DAN BAHAN

• • Alat yang Digunakan

1. Kalulator Scientific
2. Laptop
3. Kertas Semilogaritmik
4. Alat Tulis
5. Penggaris
   • Bahan yang Digunakan
6. Text Book

• KASUS

Dalam jurnal yang berjudul “The Differential Effects of Steady-State Fluvoxamine on the Pharmacokinetics of Olanzapine and Clozapine in Healthy Volunteers” dilakukan sebuah penelitian, dimana dilakukan uji farmakokinetika interaksi antara clozapine dan fluvoxamine secara in vivo. Penelitian ini dilakukan terhadap pasien yang sehat, laki-laki 26 tahun dengan berat badan 63,1kg. Dilakukannya monitoring dosis antara pemberian secara tunggal clozapine dengan dosis 10mg/hari. Dan monitoring konsentrasi juga dilakukan terhadap pasien sehat yang diberikan clozapine 10mg/hari dan 100mg/hari fluvoxamine secara oral. Dimana hasil profil konsentrasi clozapine diberikan secara tunggal dan ketika diberikan secara kombinasi dapat dilihat dalam kurva berikut : (Chuan-Yue Wang. Et al, 2004)

Berdasarkan data sekunder yaitu konsentrasi plasma dan waktu yang dapat diambil pada kurva tersebut, dapat dilakukan penentuan persamaan farmakokinetika dengan melakukan fitting dengan software scientis. Dilihat dari kurva profil konsentrasi, nilai Tmax clozapine tunggal dan Tmax clozapine kombinasi dengan fluvoxamine tidak memiliki perbedaan waktu yang signifikan sehingga dapat diasumsikan bahwa konstanta laju absorbsi (Ka) tidak memiliki perbedaan nilai yang signifikan, oleh karena itu pada saat Fitting Variabel Ka, dan Dosis di fix. Adapun hasil fitting yang diperoleh, adalah sebagai berikut:

Data Konsentrasi Plasma Clozapine

Waktu (Jam)	Konsentrasi  Plasma (Cp) µg/ml
0.5	6.3
1	16.45
1.5	22.21
2	22.3
3	21.5
12	14.6
18	11.25
22	10.06
55	4.45
78	3.35

 Data  Konsentrasi Plasma Clozapine + Flufoxamine

Waktu (Jam)	Konsentrasi (µg/ml)
0.5	13.48
1	22.001
2	28.888
5	29.766
6	23.14
12	18.24
24	16.12
48	12.77
72	10.56
120	6.9978

 

Tentukan :

1. Persamaan farmakokinetik masing-masing data tersebut!
2. Parameter farmakokinetika apa saja yang mengalami perubahan?
3. Jelaskan makna perubahan masing-masing parameter tersebut!

• PROSEDUR KERJA
  • Menentukan Model Kompartemen

1. Preparasi Data

Masukkan data pada Microsoft excel berupa tabel yang menyatakan waktu (t) dalam satuan jam dan konsentrasi plasma (Cp) dalam satuan µg/mL.

1. Menentukan Model Kompartemen dengan Kurva

Data yang telah diinput kemudian ditentukan model kompartemennya dengan membuatnya menjadi suatu kurva logaritma, dengan cara data diblock seluruhnya t dan Cp lalu klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines.

Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma.

1. Menampilkan Persamaan dan nilai R pada Kurva

Setelah mengetahui model kompartemen dari kurva yang ditampilkan, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

• Menentukan Persamaan Farmakokinetika

Tahapan selanjutnya untuk menentukan parameter farmakokinetika pada kompartemen dua adalah sebagai berikut:

1. Kurva eliminasi dapat ditampilkan dengan memblock 3 data terbawah t dan cp, kemudian langkah yang sama dilakukan untuk menampilkan kurva, dengan cara klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.
2. Menentukan Cp Terminal dan Cp Residual

Cp terminal dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai A pada persamaan sumbu “y” kurva eliminasi dikalikan dengan eksponen nilai Ke yang didapat dari persamaan, dan dikalikan dengan waktu (t) teratas, begitu seterusnya sampai 4 waktu (t) teratas.Cp residual dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai Cp pada data teratas dikurangi dengan masing-masing Cp terminal.

1. Menentukan Persamaan Fase Kedua pada Kompartemen Dua

Persamaan fase kedua pada model kompartemen dua dapat ditentukan dengan kurva dan persamaan distribusi Kurva fase distribusi merupakan perbandingan waktu (t) dengan Cp residual pada data yang menunjukkan fase distribusi, dengan cara memblock data waktu (t) dan Cp residual, kemudian klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

1. Menentukan Cp Distribusi dan Cp 2 Residual

Cp distribusi dan Cp 2 residual digunakan untuk menentukan kurva dan persamaan fase absorpsi pada model kompartemen dua. Cp distribusi dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai A pada persamaan sumbu “y” kurva distribusi dikalikan dengan eksponen nilai Ke yang didapat dari persamaan distribusi, dan dikalikan dengan waktu (t) teratas yang menunjukkan fase absorpsi. Cp 2 residual dapat ditentukan dengan memasukkan ke rumus, nilai Cp residual dikurangi dengan masing-masing Cp distribusi.

1. Menentukan Persamaan Fase Ketiga pada Kompartemen Dua

Persamaan fase ketiga pada model kompartemen dua dapat ditentukan dengan kurva dan persamaan absorpsi. Kurva fase absorpsi merupakan perbandingan waktu (t) dengan Cp 2 residual pada data yang menunjukkan fase absorpsi, dengan cara memblock data waktu (t) dan Cp 2 residual yang menunjukkan fase absorpsi, kemudian klik insert, pilih chart pada tool, pilih scatter dan pilih model smooth lines. Kurva yang ditampilkan dirubah ke tampilan kurva logaritma dengan cara klik kanan pada bagian angka di sumbu “y” yang menyatakan konsentrasi (Cp) kemudian pilih format axis, lalu centang pada pilihan logaritmic scale maka kurva berubah menjadi format kurva logaritma. Setelah mengetahui kurva eliminasi, kemudian dicari persamaan garis serta nilai R, dengan cara klik kanan pada garis kurva kemudian pilih add trendline, centang pilihan exponential, centang juga pada pilihan display equation on chat dan display R-squared value on chart.

BAB III

HASIL PRAKTIKUM

 

• Clozapine

Diketahui: dosis 10mg/hari

Profil Konsentrasi Kadar plasma pasien antara lain:

Waktu (Jam)	Konsentrasi  Plasma (Cp) µg/ml
0.5	6.3
1	16.45
1.5	22.21
2	22.3
3	21.5
12	14.6
18	11.25
22	10.06
55	4.45
78	3.35

 

 Tentukan :

1. Persamaan farmakokinetik masing-masing data tersebut!
2. Parameter farmakokinetika apa saja yang mengalami perubahan?
3. Jelaskan makna perubahan masing-masing parameter tersebut!

Jawab:

2. Persamaan farmakokinetik

Persamaan      = Eliminasi – Absorpsi

Cp                         = (e^-Ke.t – e^-Ka.t)

1. Fase Eliminasi

t	Cp
22	10.06
55	4.45
78	3.35

                        Sehingga didapatkan persamaan : 14923e^-0,020.x

1. Fase Absorpsi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp Residual
0	0	14.923	14.923
0.5	6.3	14.77451	8.474514
1	16.45	14.6275	1.822495

Sehingga didapatkan persamaan : 17,544e^-2,103x

Sehingga Persamaan Kompartemen 1 =

= (e^-Ke.t – e^-Ka.t)

                                   =  (e^-0,020.t – e^-2,103.t)

                                   =  (e^-0,020.t – e^-2,103.t)

                                   = 16,82 mg/L (e^-0,020.t – e^-2,103.t)

3.Parameter Farmakokinetika

1. D0 = 10 mg
2. Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 2,103 /jam
3. Tetapan Laju Eliminasi (Ke) = 0,020/ jam
4. AUC 0 – ∞

Waktu (t)	Konsentrasi  Plasma (Cp) µg/ml	AUC
0	0	1.575
0.5	6.3	5.6875
1	16.45	9.665
1.5	22.21	11.1275
2	22.3	21.9
3	21.5	162.45
12	14.6	77.55
18	11.25	42.62
22	10.06	239.415
55	4.45	89.7
78	3.35	167.5

AUC 0 – ∞    =  + AUC 0-78

=  + 661,69 mg/L.jam

                      = 829,19 mg/L.jam

5. Waktu Paruh Eliminasi(T ½ ) =  34,65 jam
6. Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Produk standar  = 0,50

7. Volume Distribusi (VD) =0,30 L

8. T Maks = log

= log

=log 105,15/jam

= 1,104 x 2,021

= 2,23 jam

9. C Maks =  16,82 mg/L (e^-0,020.t – e^-2,103.t)

= 16,82 mg/L (e^{-0,020/jam.2,23 jam} – e^{-2,103/jam.2.23 jam})

= 16,82 mg/L x (0,956 – 0,00918)

= 15,92 mg/L

10. Clearance (Cl) = 0,00602 L/jam

• Clozapine + Flufoxamine

Diketahui: dosis 10mg/hari

Profil Konsentrasi Kadar plasma pasien antara lain:

Waktu (Jam)	Konsentrasi (µg/ml)
0.5	13.48
1	22.001
2	28.888
5	29.766
6	23.14
12	18.24
24	16.12
48	12.77
72	10.56
120	6.9978

 

Tentukan :

1. Persamaan farmakokinetik masing-masing data tersebut!
2. Parameter farmakokinetika apa saja yang mengalami perubahan?
3. Jelaskan makna perubahan masing-masing parameter tersebut!

 

Jawab:

1. Model Kompartemen

Gambar 3.2 Kurva Profil Clozapine + Flufoxamine menggambarkan Kompartemen 2

2. Persamaan farmakokinetik

Persamaan      = Distribusi + Eliminasi – Absorpsi

Cp       = A.e^(-α.t) + B.e^(-β.t) – C.e^(-Ka.t)

1. Fase Eliminasi

t	Cp
48	12.77
72	10.56
120	6.9978

                        Sehingga didapatkan persamaan : 19,184e^-0,008.x

2. Fase Distribusi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp Residual
5	29.766	18.43178	11.33422
6	23.14	18.28492	4.855081
12	18.24	17.42797	0.812026
5	29.766	18.43178	11.33422

Sehingga didapatkan persamaan : 51,604e^-0,349x

3. Fase Absorpsi

Data yang digunakan:

t	Cp	Cp Terminal	Cp Residual	Cp Distribusi	Cp 2 Residual (Diabsolutkan)
0	0	19.184	-19.184	51.604	70.788
0.5	13.48	19.10742	-5.62742	43.34101	48.96842
1	22.001	19.03114	2.96986	36.40111	33.43125

Sehingga didapatkan persamaan : 70,944e^-0,750x

Sehingga Persamaan Kompartemen 2 :

	Cp = 51,604e-0,349x + 9,184e-0,008.x – 70,944e-0,750x

3. Parameter farmakokinetik
4. D0 = 10 mg
5. Tetapan Laju Absorbsi (Ka) = 0,750 /jam
6. Tetapan Laju Distribusi (α) = 0,349/ jam
7. Tetapan Laju Eliminasi (β) = 0,008/ jam
8. AUC 0 – ∞

t	Cp	AUC
0	0	3.37
0.5	13.48	8.87025
1	22.001	25.4445
2	28.888	87.981
5	29.766	26.453
6	23.14	124.14
12	18.24	206.16
24	16.12	346.68
48	12.77	279.96
72	10.56	421.3872
120	6.9978

AUC 0 – ∞       =  + AUC 0-120

=  + 1530,445 mg/L.jam

                         = 2405,170 mg/L.jam

6. Waktu Paruh Distribusi (T ½ α) =  = = = 1,98 jam
7. Waktu Paruh Eliminasi(T ½ β) = =  = 86,625 jam
8. Fraksi Obat Terabsorpsi (Absolute)

F Clozapine =

AUC IV   =1658,38 mg /L.jam

F Kombinasi           = 1,45

F yang paling besar adalah F =1, meskipun dalam F kombinasi adalah 1,45. Namun F yang digunakan dalam perhitungan ini adalah F = 1

9. Volume Distribusi (VD) =0,75 L

10. T Maks =log 2,148/jam

= 5,735 x 0,33

= 1,89 jam

11. C Maks = A.e^(-α.tmaks) + B.e^(-β.tmaks) – C.e^(-Ka.tmaks)

= 51,604e^-0,349t + 9,184e^-0,008t – 70,944e^-0,750t

= 51,604e^{-0,349/jam. 1,89 jam} + 9,184e^{-0,008/jam. 1,89 jam} – 70,944e^{-0,750/jam. 1,89 jam}

=51,604e^-0,659 + 9,184e^-0,015 – 70,944e^-1,417

= 26,698 + 9,047 – 17,199

= 18,546 mg/L

12. Clearance (Cl) = 0,00602 L/jam

BAB IV

PEMBAHASAN

 

Praktikum kali ini dilaksanakan dengan tujuan agar mahasiswa mengetahui prinsip dan cara simulasi data klinis, serta memberikan suatu rekomendasi terapi terkait farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim. Praktikum ini dilakukan dengan membandingkan antara pemberian obat Clozapine tunggal dengan pemberian obat Clozapine dikombinasi dengan Fluvoxamine berdasarkan kurva dan analisa terhadap parameter farmakokinetika, yang diketahui dimana pemberian kedua obat ini bila dikombinasi dapat berinteraksi satu sama lain yang melibatkan enzim.

Secara umum bila dirangkum dalam suatu kurva, maka dapat dilihat pengaruh inhibisi enzim pada interaksi obat clozapine dengan fluvoxamine yaitu sebagai berikut.

Berdasarkan kurva pada Gambar 5.1 dan Gambar 5.2 dapat dilihat perbedaan antara pemberian clozapine tunggal dengan kombinasi. Konsentrasi plasma pada fase absorpsi di penggunaan clozapine kombinasi lebih tinggi dibanding pada pemberian tunggal, juga terlihat perbedaan pada fase distribusi yang lebih lama pada pemberian clozapine kombinasi dari pada tunggal, serta pada fase eliminasi terlihat pada pemberian clozapine kombinasi memiliki waktu eliminasi lebih panjang.

Pengaruh kerja enzim (induksi dan inhibisi) pada pemberian kombinasi obat clozapine dengan fluvoxamine lebih jelas dapat diketahui dengan menganalisa parameter farmakokinetika, yaitu membandingkan parameter farmakokinetika pada penggunaan clozapine tunggal dengan pemberian kombinasi clozapine dan fluvoxamine. Berikut merupakan tabel rangkuman parameter farmakokinetika pemberian clozapine tunggal dan kombinasi.

Tabel 5.1 Parameter Farmakokinetika Pemberian Clozapine Tunggal-Kombinasi

Parameter	Tunggal	Kombinasi
Do	10 mg	10 mg
Ka	2.103/jam	0.750/jam
α		0.349/jam
β	0.020/jam	0.008/jam
AUC 0 – ∞	829.19 mg/L.jam	2405.170 mg/L.jam
T ½ α		1.98 jam
T ½ β	34.65 jam	86.625 jam
F	0.5	1.45
Vd	0.3 L	0.75 L
T max	2.23 jam	1.89 jam
C max	15.92 mg/L	18.546 mg/L
Cl	0.00602 L/jam	0.00602 L/jam

 

Seperti yang telah dibahas sebelumnya bahwa enzim berperan dalam proses biokimia dalam tubuh sebagai katalisator. Kerja enzim dapat dipengaruhi oleh proses induksi dan inhibisi. Induksi berarti peningkatan sistem enzim metabolisme pada tingkat transkripsi sehingga terjadi peningkatan kecepatan metabolisme obat yang menjadi substrat enzim yang bersangkutan. Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentuatau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Inhibisi enzim merupakan suatu proses penonaktifan enzim oleh suatu molekul yang disebut dengan inhibitor. Inhibitor merupakan senyawa yang dapat menghambat kerja enzim dengan mencegah sisi aktif untuk tidak bekerja. Penghambatan enzim metabolism kadang-kadang pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolisme obat pada fase farmakokinetika, sehingga obat terakumulasi di dalam tubuh. Jalur metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh isoenzim sitokrom P450.

Pada praktikum ini menggunakan kombinasi clozapine dan fluvoxamine, dimana kedua obat ini memiliki interaksi yaitu fluvoxamine oral akan meningkatkan efek clozapine oral dengan mengubah metabolisme obat (Rx list). Metabolisme obat yang dimaksud dalam hal ini adalah administrasi fluvoxamine untuk pasien yang menerima terapi clozapine dapat meningkatkan konsentrasi serum steady-state dari clozapine. Pada penelitian yang dilakukan oleh (Olesen dan Linnet, 2000), mereka melakukan penelitian in vitro untuk mengungkapkan mekanisme dibalik interaksi ini secara klinis. Dalam persiapan mikrosom hati manusia, fluvoxamine menunjukkan penghambatan ini tergantung konsentrasi dari clozapine N-demetilasi. Fluvoxamine jauh kurang efektif sebagai inhibitor clozapine N-oksidasi. Fluvoxamine juga menghambat aktivitas sitokrom P450 (CYP) isoform sebelumnya fluvoxamine mampu mengkatalis demethylation dari clozapine. Fluvoxamine menghambat CYP1A2 dan 2C19 dengan afinitas tinggi. Dengan kata lain fluvoxamin menghambat aktivitas konsentrasi dari clozapine N-demetilasi, sehingga metabolisme dari clozapin ini menjadi lambat dan clozapine semakin lama berada di dalam tubuh. Fluvoxamine tidak terjadi penghambatan signifikan pada clozapine N-oksidasi ini karena variabilitas antar individu besar kuantitas berbagai isoform CYP di jaringan hati dan tidak mungkin untuk memprediksi peningkatan fluvoxamine-diinduksi dalam konsentrasi plasma dari clozapine dari seorang pasien.

AUC merupakan parameter yang penting sebagai ukuran yang menggambarkan jumlah obat di dalam tubuh, sehingga sering dikaitkan  dengan efek farmakologi suatu obat, sedangkan F menyatakan fraksi terabsorpsi atau bioavailabilitas (ketersediaan hayati), yaitu sejumlah bahan aktif obat yang mampu masuk ke sirkulasi darah atau site effect, dimana pada pemberian obat oral juga diperhitungkan konstanta absorpsi, konstanta distribusi, konstanta eliminasi, volume distribusi, konsentrasi plasma sampai mencapai kadarnya yang maksimal dalam hitungan waktu tertentu, serta nilai clearance (diartikan sebagai pembersihan obat dari volume darah pada pplasma atau serum per satuan waktu).

Bila dikaitkan dengan inhibisi enzim, maka berdasarkan parameter farmakokinetika tersebut dapat dianalisa bahwa inhibisi enzim terjadi pada fase distribusi dan eliminasi dimana terjadi perubahan kerja enzim yang diganggu oleh fluvoxamine sebagai inhibitor pada reseptor enzim yang memetabolisme clozapine terkait kedua fase tersebut, sehingga terjadi peningkatan kadar clozapine dalam darah serta waktu yang dibutuhkan untuk clozapine didistribusikan serta dieliminasi mengalami perpanjangan.

 

BAB V

SIMPULAN

 

Pelaksanaan praktikum farmakokinetika terkait studi pengaruh inhibisi enzim yang kali ini disebabkan akibat interaksi obat, yaitu kombinasi clozapine dengan fluvoxamine, yang pada dasarnya bertujuan agar dapat membandingkan pengaruh inhibisi enzim pada pemberian kombinasi clozapine dan fluvoxamine dengan pemberian clozapine tunggal, serta agar mahasiswa dapat mempertimbangkan rekomendasi terapi pengobatan pada pasien dengan kasus interaksi obat yang menyebabkan inhibisi enzim. Berdasarkan hal-hal terkait inhibisi enzim yang telah diuraikan pada bab pembahasan maka penggunaan kombinasi clozapine dan fluvoxamine bila dibandingkan dengan penggunaan clozapine tunggal ternyata menunjukkan pengaruh yang signifikan terhadap kadar clozapine dalam plasma karena pengaruh inhibisi enzim CYP450 oleh fluvoxamine, terutama pada fase distribusi dan eliminasi obat clozapine. Peningkatan konsentrasi clozapine pada darah atau plasma sangat berpengaruh terhadap batas minimum efek toksik clozapine, sehingga interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan toksisitas dan atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi terutama bila menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit.

DAFTAR PUSTAKA

 Aberg, J.A., Lacy,C.F, Amstrong, L.L, Goldman, M.P, and Lance, L.L., 2009, Drug Information Handbook, 17th edition, Lexi-Comp for the American Pharmacists Association

Mardjono, Mahar, 2007, Farmakologi dan Terapi, Jakarta: Universitas Indonesia Press

Olesen,O.V and Linnet, K., 2000. Fluvoxamine-Clozapine Drug Interaction: Inhibition In Vitro Of Five Cytochrome P450 Isoforms Involved In Clozapine Metabolism. Available From: Https://Www.Ncbi.Nlm.Nih.Gov/Pubmed/. Diakses Pada Tanggal 26 Maret 2017

Setiawati, A., 2007, Interaksi Obat dalam Gunawan, S.G, 2007, Farmakologi dan Terapi, Edisi 5, hal 862-873, Jakarta: Bagian Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran UI

Shargel, L.dkk. (2012). Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Edisi Kelima. Surabaya: Airlangga University Press

Stockley, I.H., 2008, Stockley’s Drug Interaction, Eighth Edition, London: Pharmaceutical Press

http://www.rxlist.com/drug-interaction-checker . Diakses Pada Tanggal 26 Maret 2017

http://www.medscape.com/ . Diakses Pada Tanggal 26 Maret 2017